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MDS和继发性AML患者的临床和生物学特征

骨髓增生异常综合征(Myelodysplasticsyndromes，MDS)是一种异质性的髓系克隆

性疾病，以血细胞减少、骨髓发育不良、无效造血、向急性髓系白血病(acutemyeloid

leukemia，AML)转化的高风险为特征。约30%的MDS最终转化为AML，称为继发性

AML，这类患者完全缓解率、无复发生存率和总生存率较低。

MDS患者预后较差，中位总生存期仅5年。但这种不良预后并不仅仅是由于疾病进展

为继发性AML所导致，没有进展为AML的MDS也与死亡率相关。事实上，根据修订版

国际预后评分系统(IPSSR)的定义，高危MDS和极高危MDS患者的总生存期(分别为1.6

年和0.8年)与继发性AML患者(10个月)的总生存期相似，提示高危MDS和继发性AML

临床相似。

由于下一代测序技术（next-generationsequencing，NGS）的发展，由MDS向

AML进展的遗传学理解取得了巨大进步，本文主要介绍MDS与继发性AML患者的临床

和生物学特征。

一、MDS与继发性AML患者体内的细胞差异

MDS和继发性AML患者体内都存在异常的造血细胞分化成熟。AML患者的特征是

造血细胞成熟受阻，导致血液或骨髓中原始细胞积累(≥20%有核细胞)。而MDS患者产生

成熟的细胞，但是成熟细胞的形态异常并且数量降低。

MDS患者的原始细胞计数低于20%，当骨髓中有核细胞总数高于20%时诊断为继发

性AML。使用原始细胞比例区分MDS和继发性AML的方法有一个主要限制：原始细胞

计数是一种主观测量方法，依赖于可变的观察者对形态学评估的敏感性。此外，在显微镜

下很难区分MDS和正常原始细胞，因此难以监测或检测原始细胞计数正常(如小于5%)患

者骨髓中的克隆性疾病。在这些情况下，细胞发育不良和/或基因异常有助于MDS的确诊。

MDS与继发性AML患者具有不同的细胞凋亡和增殖。低级别MDS通常以增加凋亡

为特征，这是一种非炎症细胞死亡，导致生成骨髓细胞无效。但最近的研究也发现MDS

与炎症细胞死亡过程增加有关，如焦亡和坏死。与凋亡不同的是，这些细胞释放炎症信号，

提供了MDS患者中细胞死亡和促炎症骨髓环境之间的联系。相反，继发性AML和普通

AML增加细胞存活和增殖。总的来说，低级别MDS在向高级别MDS和继发性AML进

展过程中，增加的细胞死亡表型转化为促生存表型。

近期一些研究还确定了MDS和继发性AML患者都存在转录因子、剪接因子和DNA

甲基化基因突变，包括与造血细胞分化、信号通路、增殖和DNA损伤修复相关的基因，

证明MDS和继发性AML是疾病的连续体。其中一些改变与继发性AML进展和/或临床结

果有关。

未来使用新开发的单细胞技术(如CyTOF、单细胞RNA-seq)的研究可能会在MDS和

继发性AML之间提供更多的细胞生物学差异。

二、细胞计数低估了MDS患者的肿瘤负荷

女性X染色体畸变失活的研究首次证实了MDS是一种克隆性疾病。随后发现多达50%

的MDS患者存在复发性染色体异常。在细胞遗传学基础上，结合靶向基因panel测序，

至少78%的MDS患者存在克隆性基因异常。通过全外显子组或全基因组测序，可以发现

几乎所有MDS患者体内都存在克隆性突变。这些基因相关研究确定了MDS的克隆性，同

时提供了肿瘤负荷的测量，通常远远超过骨髓原始细胞比例。

实际上，忽略原始细胞计数，正常原始细胞比例的MDS患者使用全基因组测序时可

能会有异常核型或基因突变。尽管有的高危MDS和白血病患者之间可能没有获得新的突

变，但使用原始细胞比例定义MDS和MDS继发AML还是具有一定的局限性，因为这两

种疾病是一个连续体。此外，即使原始细胞计数低于20%的情况下，存在特定基因异常的

患者也可以诊断为白血病(例如，RUNX1-RUNX1T1，CBFB-MYH11的易位)，进一步说

明仅凭细胞计数进行疾病确诊并不理想。下一步，结合序列测序监测MDS肿瘤负荷随时

间的动态变化可能与当前的监测标准同样有效，有助于更早地识别疾病进展，包括高危基

因异常(如TP53、RUNX1和R