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安慰剂效应的分子机制研究及应用进展2023

摘要

随机临床试验中无药理活性的安慰剂可引发人体产生积极的生理反应，从

而具有缓解疾病症状的作用，被称为安慰剂效应。本文总结了安慰剂效应

机制的研究进展，介绍了整合框架理论、安慰剂组学研究及安慰剂效应的

分子机制研究。多巴胺、阿片类物质、5-羟色胺和内源性大麻素等信号系

统中的分子可能参与了安慰剂效应，也参与了抑郁症等精神疾病的发生发

展。这提示安慰剂效应和抑郁症可能存在共同的作用分子，为抑郁症的临

床治疗和药物设计提供了新的启示。

安慰剂效应是在安慰剂作用下人体所产生的生理或心理症状得以改善的

反应。安慰剂泛指任何不具有药理活性作用的事物，常被用作随机对照试

的效果。自20世纪中叶，已有大量研究表明安慰剂效应真实存在，不同

于疾病在未经治疗下自发的症状缓解并转归痊愈[1,2]。然而安慰剂

效应具有较大波动幅度：不同患者甚至同一患者对于相同疾病的治疗或是

在不同时间里重复相同治疗方式下所产生的安慰剂效应可能差异较大

[3]有时还可能产生”反安慰剂效应“而迫使停止常规的药物治疗[4]。

那么不具有药理活性的安慰剂如何产生症状改善效应引起了一定的关注。

虽然有很多理论，如期望介导的信念反应假说、信念与期望转换假说等

[5]阐述了安慰剂效应的发生，如积极的心理期望在安慰剂触发下可

以产生躯体上的自愈反应，但都未涉及安慰剂效应的生物学机制。虽然医

学发展有了巨大的进步，但有些疾病还没有有效的治疗手段，如何发挥安

慰剂效应提高人体的自愈能力是当代心身医学需要关注的问题。另一方面，

一些新药的作用靶点可能作用于安慰剂效应的分子信号传导通路，从而导

致RCT中新药试验组与安慰剂对照组间没有显著差异。如何规避安慰剂效

应分子信号传导通路上的分子靶点，提高药物的特异性和有效性是新药研

发时不可回避的问题，有待于安慰剂效应的生物学分子机制研究。本文中

在总结了近年来安慰剂效应的分子机制研究进展的基础上，提出了其可能

的应用。

一、安慰剂效应机制的理论研究

安慰剂效应是一种因人而异又因时事而异的非常复杂的人类表型特征，体

现了药物治疗效果中的非药理学因素[1]。1项研究中对比分析了服用

标示为“安慰剂“的利扎曲普坦与标示为“利扎曲普坦”的安慰剂的高血压患

者治疗反应，结果显示利扎曲普坦与安慰剂的药效相近，但当患者服用了

实际标示的利扎曲普坦药物时，其药效增加了约50?6]。其他药物

等治疗方法也有类似实际标示的药物才有明显药效的情形，如β-受体阻断

剂治疗心血管病、吗啡治疗术后疼痛以及下丘脑刺激疗法治疗帕金森病等。

由此诞生了一门全新的以使用药物的社会、文化和物质背景为研究内容的

学科即社会药理学，其将有助于揭示药物治疗效果中的安慰剂效应机制。

合框架理论，认为安慰剂效应是心理期望通过中枢神经系统所产生的一种

习得性反应。患者接受安慰剂干预治疗时，在一些暗示下可能回忆起过往

经历和感觉，不同的暗示线索可以被整合形成一个统一的概念框架模型，

进而产生一种心理期望，通过神经系统影响内在的身心健康及外在的干预

效果。同时，该理论认为安慰剂效应和反安慰剂效应可能具有不同的心理

-生理交互的生物学机制,但二者同样是由先前的经验来决定最终的心理预

期。而且在人成长过程中形成的意识或潜意识也参与了整合的全过程。

二、安慰剂效应机制的试验研究进展

最初针对安慰剂效应的试验性研究主要集中在行为学的观察和分析。

Bingel等[8]发现在积极言语引导下镇痛药雷米芬太尼的镇痛效果显

著增强，而在消极言语引导下雷米芬太尼的镇痛效果会减弱。Colloca和

Miller[9]发现与只接受了1次有关安慰剂治疗的学习训练相比，接受

过多次学习训练的受试者可以产生更强且更持续的镇痛作用。这提示学习

训练在安慰剂发挥效应的过程中起着重要作用，可能会影响认知以及与安

慰剂效应相关的神经连接；而且这些学习训练过程还包括了其他生物的条

件反射等行为。依据整合框架理论，安慰剂效应可能存在多种形成机制，

近年来神经生物学，特别是神经影像技术的发展有效地推动了安慰剂效应

的生物学机制研究。目前常用的脑静态成像技术有CT、MRI和正电子发

成为研究安慰剂效应生物学机制的主要模型。人体受疼痛刺激会产生痛觉

信号，痛觉信号沿着脊髓的神经纤维传导到脑的不同部分，如中脑导水管

周围灰质、下丘脑、丘脑核、杏仁核和前扣带皮质吻侧部，进而驱动身体

采取措施。1项针对603名参与刺激疼痛研究的健康受试者fMRI数据的

Meta分析结果显示，在对