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急性呼吸窘迫综合征肺毛细血管内皮细胞损伤的生物标志物研究进展

2023

是各种肺内肺外因素所致的弥漫性肺泡损伤及炎症，引起肺通透性增加、

富含蛋白质水肿液在肺间质聚集、血管外肺水含量增加，进而发展为以顽

固性低氧血症为显著特征的临床综合征。严重ARDS患者的病死率高达

46已成为世界性公共卫生问题。肺毛细血管内皮细胞数量约占肺组织

细胞总数的20?0在调节肺血管张力、维持肺泡-肺毛细血管膜屏障

功能和完整性等多方面发挥重要作用。肺毛细血管内皮细胞既是ARDS炎

症反应的靶细胞，也是重要的效应细胞。ARDS早期(数小时或数天内)

肺毛细血管内皮细胞损伤分泌大量生物标志物，但目前尚无利用相关标志

物诊断ARDS或评估预后的系统分析或总结。因此，本文对肺毛细血管内

皮细胞损伤常见标志物的产生机制，诊断、预后评估价值进行综述，以期

为临床医生识别、评估ARDS患者病情严重程度及预后提供参考借鉴。

1常见肺毛细血管内皮细胞损伤标志物

血管通透性增高，肺毛细血管内皮细胞屏障破坏在ARDS发生发展过程中

起关键作用。ARDS早期，活化的炎症细胞及其释放的介质损伤内皮细胞

间紧密连接蛋白，细胞间隙增大。黏附分子等促炎因子分泌增多，促进白

细胞的聚集和迁移，导致血液富含蛋白质的液体和活化的炎症细胞在肺泡

内积聚。此时，可在血浆和支气管肺泡灌洗液检测到多种生物标志物。

1.1可溶性细胞间黏附分子-1

内皮细胞表达，分布于细胞表面，是肺毛细血管内皮细胞完整性的标志。

该分子是免疫球蛋白样的细胞表面蛋白，介导白细胞与白细胞以及白细胞

与其他细胞之间的黏附作用。作为肺毛细血管内皮细胞分泌的黏附分子，

SICAM-1在中性粒细胞募集和促进中性粒细胞向肺内转运过程中发挥关

键作用。近年多项研究报道ARDS期间血浆sICAM-1的表达急剧增加，

且与ARDS不良预后相关。

一项多中心前瞻性观察性研究发现，在ARDS患者中，入院前三天血浆

浆sICAM-1水平与ARDS患者病死率和机械通气之间有密切关系，

SICAM-1水平越高，患者病死率越高，机械通气时间越长。此外，在需要

高频振荡通气的ARDS儿童中，对肺复张无反应的儿童血浆sICAM-1水

平较高。在脂多糖气管内给药诱导的大鼠肺损伤模型中，使用sICAM-1

IL-1β)所致的炎症效应。

早期评估患者预后提供参考依据，而sICAM-1分子抗体还有望成为治疗

ARDS的备选药物。

1.2选择素

选择素是细胞黏附分子家族的一类单链跨膜糖蛋白，包括E-选择素、P-

选择素和L-选择素。其中，E-选择素与P-选择素均能在内皮细胞表达，

因此被称为血管选择素。E-选择素主要由皮肤和骨髓微血管内皮细胞分

TNF-α)与IL-1β刺激时，亦可合成分泌E-选择素。肺毛细血管内皮细胞

表面的E-选择素可通过与白细胞表面的唾液酸岩藻糖基化的聚糖决定簇

结合而使其牢固地黏附于肺毛细血管内皮细胞周围，进而激活整联蛋白，

促进白细胞的跨膜迁移；此外，E-选择素还能明显减缓白细胞滚动速度，

进而使更多的白细胞发生黏附。生理状态下，肺毛细血管内皮细胞的

凝血酶等刺激后，P-选择素迅速在细胞膜表面表达，进而与白细胞上的P-

合，捕获白细胞并促进白细胞滚动，参与白细胞的初始内皮黏附过程。

发现，ARDS患者血浆中E-选择素和P-选择素水平均明显升高。同样地，

选择素与P-选择素储存部位以及结合配体不同，但是两者在ARDS发生

后均参与肺毛细血管内皮细胞识别和促进白细胞的迁移过程。因此，E-选

择素和P-选择素与ARDS炎症的发生发展过程密切相关,既是预测ARDS

发生的危险因素，也可能是影响患者预后的危险因素。

1.3血管紧张素-2

血管紧张素(angiogenin)是血管生长因子家族的成员之一，主要参与血

管生成的信号传导和调控。常见的血管紧张素包括血管紧张素-1

症过程中有助于稳定肺毛细血管内皮细胞，抑制白细胞黏附，从而降低血

管通透性；Ang-2则是一种由毛细血管内皮细胞产生的分泌型寡聚糖蛋白，

可通过竞争抑制Ang-1引起的Tie2磷酸化，促进白细胞黏附，加剧炎症

反应。与此同时，Ang-2还可增加血管内皮生长因子的敏感性，破坏血管

结构的稳定性，导致血管通透性增强。

血浆Ang-2水平与创伤的严重程度和组织低灌注正相关，并且Ang-2水

平越高，其发生急性肺损伤的可能性越大。近年研究发现，ARDS患者循

中证实Ang-2可用于液体复苏效果的评价，