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非线性药物动力学

第一节药物体内过程的非线性现象

目前临床使用的药物中，绝大多数的体内动力学过程属于线性药物动力学（linearpharmacokinetics），这类药物在体内的转运和消除近似为一级过程，可用线性微分方程（组）来描述药物在体内的动态规律。在线性药物动力学中，无论是具备单室或多室模型特征的药物，当剂量改变时，其相应时间的血药浓度与剂量成正比改变，并且血药浓度-时间曲线下面积、多剂量给药的稳态浓度均与剂量成正比，而药物的生物半衰期则与剂量无关，其体内药物动力学呈现非剂量依赖性（dose-independence）。

但还有一些药物的体内过程，不能用一级速度过程或线性过程来描述，呈现较明显的非线性过程，如1965年Levy从文献中发现了水杨酸盐的消除半衰期随剂量的增加而明显延长的现象，现已证实有很多药物都有类似的情况，如地高辛、肝素、华法林钠、乙醇、苯妥英、乙酰唑胺、氯喹、氢化泼尼松、对氨基水杨酸、苯海拉明等。这些药物的体内过程呈现与线性药动学不同的动力学特征，其体内动力学称为非线性药物动力学（nonlinearpharmacokinetics）。由于非线性药动学的一些动力学参数随剂量不同而改变，因此也称之为剂量（或浓度）依赖性药物动力学（dose-dependentpharmacokinetics）。

在药物吸收、分布、代谢与排泄过程中，有些过程与酶或载体传递系统有关，当药物浓度很高时酶或载体的传递过程可能被饱和，因而呈现明显的非线性特征。如吸收过程中主动转运系统中载体的饱和、药物在胃肠道中溶出的限速过程、分布过程中药物与血浆蛋白结合部位的饱和、排泄过程中肾小管重吸收的饱和等等，都可能使这些过程呈现非线性动力学特征，因此，这些药物的体内过程需用非线性动力学模型来解释。

1.非线性吸收?具有非线性吸收特征的药物，主要有核黄素、安替比林、灰黄霉素、叶酸、戊巴比妥、磺胺噻唑等。药物吸收过程中的非线性过程可通过药物生物利用度的改变或吸收速度-时间曲线的改变反映出来。非线性吸收常见于以下几种情况：

（1）药物溶解度以及药物在胃肠道中溶出的限速过程口服较大剂量的低溶解性药物时，溶解度可能成为药物非线性吸收的原因。在通过胃肠道的短暂时间内，药物的吸收量不可能与服用量成比例地增加。例如灰黄霉素为微溶于水的药物（溶解度为10mg/L），当剂量从250mg增至500mg时，其生物利用度降低。

（2）胃肠道限制性转运机制的影响有些药物的吸收受胃肠道限制性转运机制的影响。例如?β?-内酰胺抗生素（羟氨苄青霉素）是通过小肠多肽转运机制吸收的，当其剂量增加时（375mg→3000mg），药物的生物利用度降低（标准化后的?C?max?和?AUC?均下降），但达峰时间（?t?max?）几乎不变。生物利用度的降低可以通过胃肠道限制性转运机制的特征解释；达峰时间变化不大是小肠吸收部位面积有限的结果，故剂量的大小并不影响药物从摄取至转运部位的时间。

（3）药物经胃肠道跨膜转运的饱和性口服治疗量后，在肝脏或胃肠壁表现出饱和性首过代谢的药物主要有心得舒、普萘洛尔、Methoxysalen、5-氟尿嘧啶、尼卡地平、维拉帕米、水杨酰胺、肼苯哒嗪、丙氧芬等。许多药物口服后，被肝脏和肠道组织高度代谢，这类药物口服后常表现出饱和性首过代谢。例如尼卡地平以不同剂量每隔8h重复给药，达稳态时的饱和性首过代谢如表11-1所示。

表11-1尼卡地平给药达稳态时所观察到的饱和首过代谢（?n?=6）

*来自6个受试者的均值与标准差

2.非线性分布?非线性蛋白结合的存在，亦可能产生非线性现象。一般假定药物在血液和组织中的结合分数不变，但实际上，往往每一组织能结合某一药物的量是一定的。单位重量组织能结合药物的量与其可结合部位数目有关，同时与亲和常数有关。因此，浓度增加到一定值时，可发现其结合分数随浓度增加而降低，从而引起药物体内分布的变化。具有非线性分布特性的药物，主要有阿司匹林、卡那霉素、硫喷妥钠、地高辛、苄基青霉素等。

3.非线性消除?非线性消除过程包括非线性代谢和非线性排泄。其中，最具特征的非线性动力学机制就是非线性代谢，即能力-限制性代谢，此为一种特征性的酶反应。具有非线性代谢特性的药物，主要有乙醇、苯妥英钠、水杨酸盐、阿司匹林、肝素、苄丙酮、双香豆素、四环素等。药物对本身代谢的诱导作用也会引起非线性过程，如卡马西平具有这种自诱导的非线性动力学。

对于非线性排泄，如果药物在消除过程中，有一部分通过肾小管主动重吸收过程回到体内，这一主动重吸收过程具有饱和的性质。因此，剂量增加到一定值时，重吸收达到饱和状态，随着剂量的增大，其排泄速度的加快和体内药量或血药浓度不呈比例关系，如核黄素、苄甲胍、头孢菌素类药物等都具有饱和重吸收过程。同样药物通过胆汁排泄消除也存在饱和