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非房室模型的统计矩分析

经典的药物动力学研究，是以房室模型理论为基础的分析方法。这种方法计算公式多，解析繁杂，一些计算工作如房室模型的拟合常需要借助计算机处理，并且药动学分析的结果依赖于房室模型的选择；而房室模型的选择具有不确定性，一旦模型选择有误，所得药动学参数的偏差就会很大。20世纪70年代前后，一种以统计矩理论（statisticalmomenttheory）为基础的分析方法被引入药物动力学的研究。该方法在估算药动学参数时不依赖于房室模型，而是以药-时曲线下面积为主要计算依据，只要药物的体内过程符合线性动力学特征，对任何房室模型都适用，故称其为非房室模型分析法（non-compartmentanalysis，NCA）。此外，该方法计算简单，亦适用于缓释、控释制剂的药物动力学研究，极具实用价值。

统计矩理论在化学工程上早已广泛应用于数据分析。1969年Perl和Sarnuris等率先将统计矩原理应用于生物体内胆固醇的动力学研究；1975年Oppenheimer等用统计矩原理进行了碘甲腺氨酸在人体内的分布与代谢动力学研究；1978年Yamaoka和Cutler先后发表了将矩量的统计概念应用于药动学研究的文章，提出统计矩是药物配置动力学分析的一种新方法，并阐述了应用原理及方法；1980年Riegelman和Collier将统计矩应用于评价剂型中药物在体内的溶出、释放及吸收过程。目前，统计矩分析已成为一种研究药物在体内释放、吸收、分布及消除过程的重要方法，在药物动力学研究领域中的应用日益广泛。

第一节

统计矩基本概念及计算

一、统计矩的基本概念

矩（moment）属于概率统计范畴，借以表示随机变量的某种分布特征。常用的矩有两种，即原点矩和中心矩。

1.?k?阶原点矩?在数理统计中，随机变量各种可能取值与相应的概率相乘后求和，如确能得到一个有限的数值，它就称为随机变量总体的均值（或称数学期望）。

设连续型随机变量?x?的概率密度函数为?f?（?x?），如随机变量的取值范围为（?-?∞，?+?∞），且??是有限值，则样本总体的均值为??；随机变量?x?的?k?次幂的数学期望称为随机变量?x?的?k?阶原点矩，记作?μ?k?（?k=?1，2，3，……，?n?），即：

2.一阶原点矩?当?k?=1时，?μ?1?为一阶原点矩，通常称为数学期望值。是描述随机变量?x?取值的平均水平或中心位置的特征值，特记为?μ?，即：

3.?k?阶中心矩?随机变量?x?的离差（即?x?与?x?的总体均值的差）的?k?次幂的数学期望，称为随机变量?x?的?k?阶中心矩，记作?ν?k?（?k?=1，2，3，……，?n?），即：

4.二阶中心矩?当?k?=2时，?ν?2?为二阶中心矩，通常称为方差。是描述随机变量?x?取值在其总体均值周围的分散程度或变异大小的特征数，特记为?σ?2?，即：

必须指出，任何概率密度函数?f?（?x?）在区间（-∞，+∞）上的积分必定等于1，即：

二、药物动力学中矩量及其计算

当一定量的药物输入机体后，不论是在给药部位或是在整个机体内，各药物分子滞留时间的长短，均属随机变量。药物的吸收、分布及消除可视为这种随机变量所形成的总体效应，因此，血药浓度-时间曲线也可被看作药物分子在体内滞留时间的概率统计曲线。设给药后?t?时间体内血药浓度为?C?，则药-时曲线下的总面积为：

上式实际上是式12-1中?k?=0时的值，所以称为零阶矩。既然药-时曲线为某种概率统计曲线，则其概率密度函数为：

由于在区间（-∞，0）上，?C?=0，则?f?（?t?）=0，因此有：

表明函数?f?（?t?）可视为随机变量——药物分子在体内滞留时间的概率密度函数。

（一）零阶矩（zeromonent）

血药浓度-时间曲线下（时间由0～∞）面积（?AUC?）定义为药-时曲线的零阶矩（?S?0?）。

实际计算中，由于?C?通常只能测到某一有限时刻?t?n?，时间由?t?n?～∞的血药浓度-时间曲线下面积可应用末端呈单指数项的方程求得（通常当?t?n?充分大时，曲线末端符合?Ae?-?λt?），因此：

式中，?C?n?为?t?n?时间的血药浓度；?λ?可由lg?C?～?t?曲线末端直线的斜率??求得。时间由0～?t?n?的血药浓度-时间曲线下面积一般采用“线性梯形法”近似计算，其示意图见图12-1。由实验数据可按下式计算?AUC?：

图12-1线性梯形法近似计算?AUC?示意图

（二）一阶矩（firstnormalmoment）

药物在体内的平均滞留时间（meanresidencetime，?MRT?）被定义为药-时曲线的一阶矩。

MRT?表示药物分子通过机体（包括在机体内药物的释放、吸收、分布与消除过程）所需要的“平均”时间。

设：

式中，?AUM