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药物传递系统的设计及其体内过程

第一节

概述

药物剂型按发展进程可分为以下几个阶段，即传统剂型（如汤剂、药酒、丸散膏丹等）、常规剂型（如片剂、胶囊剂、软膏剂、注射剂等）、缓释与控释剂型、靶向给药剂型（按靶向机制可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向制剂）和正在孕育的随症调控式个体化给药剂型。相对于传统和常规剂型而言，后几代剂型可统称为药物传递系统（drugdeliverysystem，DDS），因为它们具有非常规的释药方式，常常需要通过特别的载体将药物有效地递送到目的部位，可以实现定时、定位、定速和靶向释药，以克服普通制剂使用上的一些缺陷，如产生毒副作用、作用时间短需频繁给药等。DDS的概念出现在20世纪70年代初，80年代开始成为制剂的研究热点。尤其是60年代生物药剂学和药物动力学的崛起，使得药物的吸收、分布、代谢和排泄以及药物在体内的经时变化过程与生物利用度得到了广泛研究，为DDS的创新和发展提供了丰富的科学依据。

1.药物的治疗作用与血药浓度相关，过高的浓度将产生毒副作用，过低的浓度则无治疗效果。因此，维持稳定有效的血药浓度水平，避免体内药物浓度波动的峰谷现象，已成为合理设计剂型的科学依据，推动了缓释与控释制剂的发展，这是DDS的初期发展阶段。

2.只有到达病灶部位的药物才能发挥疗效，分布在其他部位的药物不但不起治疗作用甚至可能产生毒副作用。药物靶向分布于病灶部位，不仅能有效地提高药物的治疗效果，而且可以减少毒副作用和用药剂量，这对于肿瘤、炎症、血管栓塞等局灶性疾病的治疗具有重要意义。具备靶向药物递送性能的载体，如纳米囊、纳米球、脂质体、聚合物胶束、树状体、高分子聚合物载体等是目前DDS研究的热点。

3.近代的时辰药理学研究指出：对于节律性变化的疾病，如高血压、心绞痛、哮喘、糖尿病、关节炎等，可以设计适应生物节律变化的自调式药物递送系统，通过自动调节药物的释放时间和释放量以实现时辰治疗目的，如对于需要终生给予胰岛素的糖尿病患者来说，根据患者血糖浓度的变化来控制胰岛素释放的DDS的研究备受关注。

4.随着生物技术的发展，生物技术药物及其制剂的研发已成为药剂学研究的热点和重要领域，近几年在美国申报的新药中约有三分之一都属于这类药物。由于生物技术药物多为多肽和蛋白质，性质不稳定又不易穿透生物膜，故目前以注射给药为主。药学工作者正致力于使用方便、患者顺应性高的非注射给药系统的研究，如鼻腔、口腔、口服、直肠、透皮和肺部给药等，虽然上市品种较少，但具有潜在的研究价值和广阔的应用前景。目前基因治疗也受到广泛关注，研究的难点与热点之一即为如何有效地将基因药物靶向地递送到其作用靶点（一般为细胞核），研究的DDS载体主要有病毒载体、细菌载体、人工智能高分子材料载体和脂质体载体等。若基因治疗研究成功，可为各种恶性肿瘤、基因缺陷性疾病和其他疾病的治疗提供全新的生物疗法。

5.近十多年来，经皮药物传递系统（TDDS）得到迅速发展。TDDS给药和撤除给药均很方便，药物吸收持久、平缓，无胃肠道及肝脏首过作用，特别适合于一些长期性疾病和慢性疾病的预防与治疗。但由于皮肤角质层严密的脂性屏障，药物经皮吸收的程度往往非常有限。如何行之有效地促进药物的吸收，是决定TDDS应用范围的关键。目前广泛研究的促吸收方法有使用渗透促进剂、电渗导入、电致孔、超声导入、微针和改性脂质体（如transfersomes和ethosomes）等。

6.黏膜给药与其他非口服给药一样，适用于在胃肠道不稳定或肝首过效应明显的药物。同时由于除口腔咀嚼黏膜和特性黏膜外，其他黏膜均未角质化且黏膜下毛细血管丰富，黏膜给药与经皮给药相比还具有生物利用度高、起效快等优点。此外，通过特定区域黏膜吸收可起到一定靶向作用，如鼻腔给药可以通过嗅区颅底筛板处不完整的血脑屏障使药物靶向分布于脑。黏膜给药除发挥局部治疗作用外，作为药物吸收的途径日益受到重视。特别是口腔、鼻腔和肺部三种给药途径对于口服首过效应强的药物和生物技术药物具有重要意义。

综上所述，药物传递系统的出现是现代科学技术在药剂学中应用与发展的结晶，其研究与开发已成为现代药剂学创新与发展的主题，将最终实现以最小的剂量达到最理想的治疗效果。

第二节

口服控释给药系统及其设计

口服制剂一般为速释制剂，典型的剂型包括片剂和胶囊剂。尽管速释制剂制备简单，成本也较低，但存在着诸多不利因素，如给药次数多、患者顺应性差等问题。为了解决这些问题，并降低药物的毒副作用，需要设计具有特定释药行为的制剂，如缓释、控释制剂或定位、定时释药制剂。

药物的胃肠吸收特点与起效机制是决定口服制剂设计的重要依据。例如，具有吸收窗（absorptionwindow）的药物宜制成能在吸收窗之前的胃肠道段滞留并按一定的速度释药完全的制剂；治疗胃肠道局部病变的药物宜制成仅在病