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多剂量给药

前面章节介绍了单室模型、多室模型的药物动力学过程以及血药浓度公式，但都是仅就单剂量给药（single-dosageregimen）而言。临床上，应急治疗以及退热、镇痛、安眠、止吐时往往通过单剂量给药即能奏效，但绝大多数疾病需要多剂量给药，即患者在短则几天，长则数月甚至更长的时间内（常称为治疗期或疗程）多次重复给药，以治疗和控制病情。多剂量给药（multiple-dosageregimen）或重复给药，是按照一定的给药间隔时间（dosinginterval，?τ?）与给药剂量（?X?0?），经多次给药后，达到预期的治疗血药浓度，并稳定维持在治疗浓度范围内。其特点是在前一次给药后体内药物尚未完全消除的情况下就进行后一次给药，一般给药间隔时间小于药物洗净期（即单剂量药物从开始给药起到从体内排尽所经历的时间，一般约为药物半衰期的10倍）；给药过程中体内药量（或血药浓度）随给药次数增加而递增，但增加的速率逐渐减慢，直至达到稳态水平，维持在有效治疗浓度范围内。

日常用药中，存在多剂量给药方案不合理的现象，例如常见的“一日三次”非等间隔给药方式以及有时采用的“首剂量加倍”给药。多剂量给药方案设计不合理，可能使稳态浓度达不到有效浓度，不仅影响疗效而且容易产生耐药性；也可能使稳态浓度过高而产生毒副作用，甚至造成药物在体内大量蓄积，出现危险。

因此，研究多剂量给药的药物动力学过程，可为制定合理的给药方案，提高药物临床治疗的有效性与安全性提供科学依据。

第一节

多剂量给药的血药浓度

一、多剂量函数

首先以单室模型静脉注射给药为例，探讨多次静脉注射给药后体内药量的变化情况，其体内药量-时间曲线如图10-1所示。

对于单室模型药物，以一定的给药间隔时间?τ?和给药剂量?X?0?作重复静脉注射，并假定前一次给药后体内还未消除完就给予第二次剂量，则：

第一次静脉注射后，体内最大药量（?X?1?）?max?等于静脉注射剂量?X?0?，即：

在第一次给药后经过?τ?时（即给予第二次剂量之前），体内药量达到最小，即：

图10-1多次静脉注射给药的体内药量-时间曲线

随后第二次静脉注射，则体内药量迅速增至（?X?2?）?max?，其为第一次给药后药物在体内的剩余量与第二次剂量之和。即：

经过?τ?时后，第二次给药达最小药量：

同理，第三次静脉注射后体内最大及最小药量分别为：

按此类推，第?n?次给药后，则：

在式10-1中，令：

上式等式两边同时乘以?e?-?kτ?，得：

将式10-3减去式10-4，则：

移项，得：

上式中??被称为“多剂量函数”（multiple-dosagefunction）。

根据“多剂量函数”，第?n?次静脉注射给药后体内最大及最小药量可以很容易地由下列公式给出：

二、多剂量静脉注射

根据?X?=?V?·?C?的关系，由式10-6、式10-7，可得出单室模型静脉注射第?n?次给药后体内最大及最小血药浓度公式：

第?n?次给药后的给药间隔内任何时间的血药浓度可由下式计算出：

由上可知，多剂量静脉注射时，只要把单次静脉注射的血药浓度公式乘以“多剂量函数”，即可得到第?n?次给药后的血药浓度公式。

由前两章表明，在线性药物动力学模型中，静脉注射、血管外给药以及静脉滴注停滴后，血药浓度-时间曲线为单项或多项指数曲线，符合如下通式：

式中，?A?i?为各指数项的系数；?k?i?为各个速度常数。若以一定的时间间隔?τ?及给药剂量?X?0?重复给药，?n?次给药后，血药浓度公式的通式则为：

即单剂量血药浓度公式的多项指数式中，每一项都乘上各自相应的“多剂量函数”??，就可转化为多剂量给药的血药浓度公式。这种计算方法也被称之为“多剂量函数法”。需要注意的是，多剂量静脉滴注进行过程中，由于药物是常量进入，血药浓度随时间变化的公式不是单纯的单项或多项指数式，因此不能直接使用“多剂量函数法”。

根据“多剂量函数法”，可以给出两室模型药物多次静脉注射后，第?n?次给药的血药浓度公式：

二、多剂量血管外给药

若以恒定的给药间隔时间?τ?及剂量?X?0?多次血管外给药，单室模型药物?n?次给药后的血药浓度公式可由通式（10-12）给出。即由单剂量血管外给药血药浓度公式乘上“多剂量函数”得出：

同理亦可得出两室模型药物?n?次血管外给药的血药浓度公式：

式中?A?1?、?A?2?与?A?3?含义及公式详见第九章第三节。

第二节

稳态血药浓度

在等间隔及等剂量重复给药过程中，只要?τ?小于药物的一次剂量由体内完全消除的时间，血药浓度将随给药次数的增加而递增，而血药浓度的增幅则随给药次数增加而逐渐减慢，直至不再递增，只是随着?τ?作周期性波动，即每次给药后，血药浓度曲线将稳定在同一级水平上作周期性的重复变化，此时血药浓度已进入“稳态”或已达到