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药物的分布

第一节概述

药物的分布（distribution）是指药物注射或吸收进入血液后，由血液循环系统运送至体内各脏器组织（包括作用和非作用部位）的过程。由于受到组织器官生理特性（如血流速度、血管通透性等）和药物理化性质（如极性、分子量、血浆蛋白结合率）等因素的影响，药物在体内的分布一般是一个不均匀的动态平衡过程。

药物的体内分布不仅决定药物疗效，同时还关系到药物的安全性问题。药物作用的发生常依赖于药物分子能否到达作用部位（即靶部位），分布过程对药物作用的起始时间和作用强度都起着重要作用，而药物在非作用部位的分布与蓄积是导致其毒副作用的主要原因。因此，理想的药物制剂（如靶向制剂）与给药方法（如病灶内局部给药）是使药物能够选择性地分布于作用部位，并在必要的时间内维持一定的药物浓度，充分发挥作用后能迅速从体内消除；同时应尽量减少向非作用部位的分布，以降低毒副作用，即实现药物的靶向分布。

一、体液与药物分布

一般，药物吸收进入血液循环后即会向体液进行分布。人的体液由细胞内液和细胞外液组成，细胞外液包括血管内的血浆和血管外的组织间液（简称组织液）。以体重60kg成人为例，体液总体积约为36L，其中血浆约2.7L，组织液约10.8L，细胞内液约22.5L。血管以外的体液多达33L，说明药物在血管外的分布在药物体内过程中占有重要意义。

易透过所有细胞膜的药物可迅速分布于整个体液中，而对于易通过毛细血管内皮细胞但难以透过其他细胞膜的药物则主要分布于组织液中。有时，由于药物分子极性过强、流体动力学体积过大或具有高度的血浆蛋白结合率，静脉注射后药物难以转运出血管而主要存在于血液中。在含药物的各种体液中，药物或以蛋白结合形式存在，或以游离形式存在，不同体液中的游离药物间存在转运平衡（图3-1）。对于弱酸或弱碱性药物，药物的存在形式受药物的解离与非解离平衡状态的影响，这种平衡状态取决于体内环境pH值与药物的p?K?a?值。通常非解离型的亲脂性药物容易从组织间液透过细胞膜进入细胞内，而解离型的极性药物则难以透过细胞膜（图3-2）。

图3-1各体液占体重的百分数及药物在各体液中的分布

图3-2有机碱（p?K?a?=4）在胃液和血浆间的分配示意图

（假定只有非解离型可以透过生物膜）

二、化学结构与药物分布

药物的分布还常常因化学结构的略微改变而出现显著变化，例如药物异构体在体内的分布常常具有显著差异。风湿性关节炎患者口服消旋布洛芬片剂12h后，血浆中S（+）-构型与R（-）-构型比例为7∶4，关节腔滑液中两者的比例约为2∶1。布洛芬两种异构体的血浆蛋白结合能力不同，血浆与关节腔滑液中清蛋白比例不同是造成上述分布差异的主要原因。

又如戊巴比妥与硫喷妥仅仅因2-C上的结构不同（前者为??而后者为??）而对脂肪组织的亲和力有明显不同，导致两者转运速度和作用时间长短也显著不同。硫喷妥对脂肪组织亲和力较大，静注给药后可迅速透过血-脑屏障而起效，但分布于脑内的硫喷妥又会迅速转运回血液中，并快速向肌肉和脂肪组织中分布，故作用短暂（约0.25h）。

三、药效与药物分布

作用部位的药物浓度受药物向各部位的转运速度、肝脏药物代谢速度、肾脏与胆汁排泄速度等因素的综合影响（图3-3）。分布于作用部位的药物部分与受体结合而发挥药理作用，部分与非受体成分产生非特异性结合而贮留于局部，还有一部分以游离形式存在。作用部位与血浆中的游离型药物、作用部位的游离型与结合型药物之间均存在着动态平衡。因此，药物的作用强度和作用时间理论上取决于作用部位可与受体结合的药物的浓度（即游离药物浓度）。该浓度与血药浓度呈正比，故往往根据血药浓度来判断药效。但需注意的是，作用部位的药物浓度与药效不一定都呈现正比关系，如单胺氧化酶和胆碱酯酶抑制剂必需在作用部位累积到一定浓度后才能产生药理效应，在此之前血药浓度与药理效应并无直接关系。

图3-3药物分布与药理效应的关系

药效的起始时间和强度受给药剂量及药物分布的影响，因此必须选择适宜的药物剂型与剂量，使药物在体内达到足够的血药浓度，并能以适宜速度将药物分布到作用部位。

四、药物的再分布与蓄积

药物在各组织器官的分布一般与各组织器官的血流灌注速度有关，对于血流灌注速度较快的组织器官（如肝、肾），药物分布至该组织器官后往往会经历再分布的过程，即随着血药浓度下降，药物从组织器官中转运回血液中，并再次分布至血流灌注速度中等的组织（如肌肉）。随着时间推移，药物也逐渐分布于血流灌注速度较慢的组织（如脂肪）。当药物对某组织有特殊的亲和性时，该组织就可能成为药物贮库。此时，常可以看到药物从组织解脱回血液的速度慢于由血液进入组织的速度，连续用药时组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积（accumulation）。例如，碘可在甲状腺组织中蓄积，其浓度可比血液及