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抗体药物的研究现状和开展趋势

一、研究现状

1．抗体研究开展历程

抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的开展却并非

一帆风顺，而是在曲折中前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于

一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白

引起的较强的人体免疫反响限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所

代替。第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克

隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得

到了广泛应用。

单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用

制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这

使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个

单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反

响。此时抗体药物的研制和应用到达了顶点。随着使用单抗进展治疗的病例数的

增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出

理想效果。人们的热情开场下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗

脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在

人体内反复应用会引起人抗鼠抗体〔HAMA〕反响，从而降低疗效，甚至可引起

过敏反响。因此，一方面在给药途径上改良，如使用片段抗体、交联同位素、局

部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极开展基因工程

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抗体和人源抗体。

近年来，随着免疫学和分子生物学技术的开展以及抗体基因构造的说明，DNA

重组技术开场用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进展相应的改

造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备各

种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第

二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以

降低甚至消除人体对抗体的排斥反响；②基因工程抗体的分子量较小，可以局部

降低抗体的鼠源性，更有利于穿透血管壁，进入病灶的核心部位；③根据治疗的

需要，制备新型抗体；④可以采用原核细胞、真核细胞和植物等多种表达形式，

大量表达抗体分子，大大降低了生产本钱。

自从1984年第一个基因工程抗体人－鼠嵌合抗体诞生以来，新型基因工程抗体

不断出现，如人源化抗体、单价小分子抗体〔Fab、单链抗体、单域抗体、超变

区多肽等〕、多价小分子抗体〔双链抗体，三链抗体，微型抗体〕、某些特殊类

型抗体〔双特异抗体、抗原化抗体、细胞内抗体、催化抗体、免疫脂质体〕及抗

体融合蛋白〔免疫毒素、免疫粘连素〕等。另外，用于制备新型抗体的噬菌体抗

体库技术成为继杂交瘤技术之后生命科学研究中又一突破性进展。采用噬菌体抗

体库技术筛选抗体不必进展动物免疫，易于制备稀有抗原的抗体、筛选全人源性

抗体和高亲和力抗体。同时也将抗体工程的研究推向了一个新的高潮。在噬菌体

抗体库根底上，近几年又开展了核糖体展示抗体库技术。利用核糖体展示技术筛

选抗体的整个过程均在体外进展，不经过大肠杆菌转化的步骤，因此可以构建高

容量、高质量的抗体库，更易于筛选高亲和力抗体和采用体外进化的方法对抗体

性质进展改造。核糖体展示抗体库技术代表了抗体工程的未来开展趋势。各种形

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式基因工程抗体的成功制备和应用将抗体药物的研制带入一个快速开展的新时

期。到目前为止，美国FDA已经批准了16个抗体治疗药物，其中12个均为基

因工程抗体。

2．抗体研发方向

抗体分子是生物学和医学领域用途最为广泛的蛋