从药物机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略.ppt

氟维司群:新型雌激素受体下调剂Faslodex:?FaslodexistheonlyETthattargets,bindsto,blocksanddegradestheER,makingitamorepotentinhibitoroftheERpathwaythanAI’sandtamoxifen;WomenwithABClivelongerwhentreatedwithFaslodex500mg,comparedtootherET;TheFaslodex500mgsurvivalbenefitisachievedwithoutexposuretochemo-liketoxicityordetrimenttopatientQOL氟维司群是唯一一个结合、阻断并且降解ER的内分泌药物ER为雌激素受体，包括ERa、ERb两种亚型。ER受体主要有三个区域，一个非配体依赖的的转录激活区(ligandindependentactivationfunction1,AF-1)，AF1介导的转录活性不依赖于配体(雌激素)的存在,可以通过MAPK途径被磷酸化后被增强;配体结合域(ligandbindingdomain,LBD)，主要负责与雌激素的结合、受体二聚化、核定位及与辅助激活因子或辅助抑制因子的结合等。依赖配体的转录激活区(liganddependentactivationfunction2,AF-2)，AF-2遇到不同的雌激素会呈现出不同的构像，并决定转录靶基因所需要结合的辅助激活因子和辅助抑制因子。AF2位于ERα的C末端的配体结合区域(LBD)ER与它的同源配体（主要为雌二醇）结合后引起一系列的受体激活步骤：包括受体与热休克结合蛋白的脱离，大量丝氨酸和酪氨酸残基以及二聚体的磷酸化。激活的受体复合物与HRE序列的回文结构相结合，随后通过ER的AF1和AF2区与其他的转录成分的蛋白－蛋白结构形成激活转录过程。未与配体结合前与热休克蛋白(heatshockprotein,HSP)结合存在,处于非活化状态。配体与受体的结合使HSP与受体解离。激活的受体转移入核并形成二聚体,与靶基因启动子上的反应元件(hormoneresponseelement,HRE)相结合并与辅助调节因子复合物相互作用,增强或抑制靶基因转录内分泌药物的作用机制主要为两种：抑制雌激素的形成或者抑制雌激素受体。对于抑制刺激素的形成，主要有：绝经前的患者通过GnRH激动剂下调LHRH受体，从而抑制卵巢分泌雌激素；绝经后的患者通过芳香化酶抑制剂来抑制雄激素通过芳香化转化为雌激素，从而降低雌激素水平。针对雌激素受体，主要有他莫西芬为代表的雌激素受体调节剂和氟维司群为代表的雌激素受体下调剂。AF2需要配体的存在来获得转录活性，但其活性程度取决于结合配体的性质。由于DNA－AF1结合引起兴奋作用，而三苯氧胺能拮抗雌激素对AF2的作用。但三苯氧胺无法抑制AF1的和雌激素受体二聚体的形成，因此在二聚体形成后通过共活化因子1，导致了下游通路的激活。因此tamoxifen有抑制作用和部分激动作用。而氟维司群直接作用于ER，可以阻断AF1和AF2，抑制二聚体的形成，并能阻断和降解ER，从而阻断了雌激素信号通路。因此氟维司群也是一个更纯粹的雌激素受体下调剂，无部分激动作用降解机制：1)和ER形成不稳定复合物，导致ER被降解；2）降低了ER的核穿梭能力，导致ER留在胞浆内，无法进入细胞核，从而被胞浆里的溶酶体降解内分泌耐药主要通过AF1区域磷酸化的配体非依赖性活化；AF2区域共调节蛋白的变化和配体结合区域的突变，而ESR1的突变将导致费配体依赖的持续性ER激活。ESR1的突变率随着治疗的深入，越来越高。下面将详细阐述ESR1突变和内分泌治疗的耐药从作用机理看

晚期乳腺癌内分泌治疗策略仅供医疗专业人士参考??医学审批编号419.616,022雌激素受体结构及作用机理内分泌药物作用机制晚期乳腺癌内分泌治疗策略目录雌激素受体结构及作用机理通过磷酸化调节E2-已调节(构象改变)在雌激素反应部位与DNA相互作用AF1LBDAF2ER结构1.CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2–S62.PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.ERAF2