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小分子化药连续制造的实现策略

【摘要】：连续制造对比传统的间歇批量制造，制造效率更高，灵活性更强，

质量更高，工艺安全性更高，可减少总体浪费及碳排放量，具有巨大的应用潜力，

本文主要开展小分子化药连续制造研究。

【关键词】：小分子；化药连续制造；实验策略

前言：日前，CDE在其官方网站上公布了《化药口服固体制剂连续制造技术

指导原则(征求意见稿)》的公开征集[1]。本指南的目的是为了鼓励技术革新和生

产技术的现代化，帮助ICHQ13的标准在我国的落实，这对加快药品的研究，推

进行业的高品质发展，以及加快病人获取更多的新药有着非常重大的作用，云启

A+轮投资的三迭纪（全名“南京三迭纪药业”）是世界上最先进的生物技术和3D

打印技术的领军人物，它的MED3D打印生产线将会是世界上第一条能够生产出稳

定的、可持续生产的产线。

1药品连续制造的实践及优势

药品连续制造（ContinuousManufacturing,CM）是新时代制药工业智能制

造重要的发展方向之一。多年来，汽车、食品、消费品和石油化工等领域的持续

生产技术得到了广泛的运用，生产效率得到了显著的提升，生产费用得到了明显

的下降；相对来说，医药产业尚处在初级发展时期，以传统的批量化生产为主要

的生产方式。随着日本神户国际人用药物登记技术协调委员会（ICH）《Q13:原

料药和制剂的连续制造》主题的通过，药物持续生产的发展已步入一个新的发展

时期，得到ICH各成员的积极回应。中国药品监督管理机构在2017年正式成为

ICH的成员后，一直在积极组织有关ICH问题的国际合作，并在此基础上不断健

全规范规范制度，努力使其与世界水平保持一致。在全国范围内，教育部积极参

加了ICHQ13的国际合作，并在2021年专门成立了“持续生产”的科研专项，并

组织了行业内的专业人士进行了专题讨论会。本次发布的《化药口服固体制剂连

续制造技术指导原则(征求意见稿)》，参考了国内外有关规范和规范，阐述了药

品口服固体制剂生产过程中应注意的问题，并结合ICHQ13的基本原理和思想，

提出了合理的生产工艺方案。在实际应用中，连续生产已经有了一些结果。从美

国FDA于2015年第一次通过了持续生产流程的审批后，持续生产技术在医药工

业中的应用越来越频繁，尤其是在口服固体药物领域，已经有多个采用了连续生

产过程的新品种申请。从目前已核准的固体制剂中，大部分都是小分子的口服固

体药物，说明了其应用于连续的生产过程中所具备的优点，例如：流程简便、稳

定性好、设备比较完善、PAT在线技术等。与此同时，国内各大医药企业也开始

进入市场，对持续生产的发展起到了积极的反应。FDA的药品评审与研究中心

（CenterforDrugEvaluationandResearch,CDER）在2022年4月必威体育精装版发表

了一篇对比连续制造和传统批生产的文章，选取了2015-2020年间获批的5款连

续制造的口服固体制剂（速释制剂）和2015-2020年间获批的约134款传统批生

产的口服固体制剂（速释制剂）进行对比。结果显示，相比于批生产药品，连续

制造药品的评审时间平均快9个月，产品上市时间快12个月，进一步指出连续

制造的优势在于可以提高产品质量，减少浪费，降低成本，提高制药的灵活性和

敏捷性。

23D打印连续制造三迭纪推动制药革新

三迭纪的热挤压-沉积3D印刷技术，是将粉末原料混合后，经过精密挤压，

分层印刷而成；按预定的立体构造的药品配方进行配制。该原则允许将所输入材

料不断转换为药物，从而具有了一系列生产过程的遗传因子。国内拥有独立开发

连续制造产线的制药企业屈指可数，德国GEA公司已经为Vertex,Janssen,

Pfizer等制药企业供应连续生产设备，集成控制系统。三迭世在中国拥有独立开

发和生产产线的实力。三迭世公司为医药企业开发了大规模生产MED3D打印生产

线，为后续的研究提供样品和生产服务。该生产线具有高精度，高通量，连续化

的特点；自动化特点：采用精确的排料系统，可同时进行形状和数量的控料，采

用阵列打印头，多工位协作打印，一次批量加工，一次供应，一次成型，形成全

自动连续化产线。该装置是一项具有普遍性的固态制剂制造工艺，能够实现多种

类型的复合制剂的制备。与其它药品的连铸是将常规的药品流程串联起来的，

MED3D印刷是一种新型的“端到端”流程和数字医药生产技术。MED3D打印