重大创新！开发新型疗法激活STING通路，可根除“冷”肿瘤.docx

众所周知，肿瘤有多种分类方法，除了良性、恶性之外，还有转移性肿瘤、原位肿瘤，以及科学研究中的”冷肿瘤“、”热肿瘤“之分。但这里的冷热可不是指温度，而是肿瘤里面包含免疫细胞的多少。

冷肿瘤?通常指的是在肿瘤微环境中?缺乏充足的免疫细胞浸润?的肿瘤。这些肿瘤通常不太容易受到免疫治疗的影响，因为它们缺乏与免疫系统的有效互动。

与之相反，热肿瘤?是指肿瘤微环境中?存在大量免疫细胞浸润和活跃?的肿瘤。这些肿瘤通常对免疫治疗更为敏感，它们能够激发免疫系统对肿瘤细胞的攻击。

因此，使”冷肿瘤“转化为”热肿瘤“也是目前肿瘤治疗领域的热点之一。那么，如何让冷肿瘤能顺利转化变身呢？

在?ScienceImmunology?期刊的一篇新论文中，德克萨斯大学西南医学中心JINMINGGAO教授团队在线发表了一种新型方法，通过将?cGAMP?嵌入到PC7A纳米粒子中形成聚合STING激活纳米颗粒（PolySTING），创造了一种“shock-and-lock”的双重STING激活机制，结合了cGAMP引发的爆发性STING激活和PSC7A引发的非经典、持续活性，可有效消除肿瘤。这种方法同样适用于”冷肿瘤“类型。

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小贴士

cGAS-STING信号通路是细胞内的一套预警系统，当病毒或癌细胞染色体的DNA进入细胞质中时，cGAS（cyclicGMP-AMPsynthase）能直接识别病原体来源的DNA，将ATP和GTP催化合成为cGAMP，cGAMP能够结合并活化STING蛋白，从而激活下游免疫信号通路，介导I型干扰素的产生，引发免疫应答。

必威体育精装版研究中，研究人员开发的PolySTING纳米粒子具有较小的直径（25±3nm）和球形形态。在THP1-LuciaISG细胞中表现出强大的IFN-β表达（250倍生理盐水对照组），与cGAMP或PSC7ANP（另一种cGAMP载体）相比具有更持久的STING激活效果。

▲PolySTING合成示意图

PolySTING是对冷、热肿瘤均有效的STING激动剂

实验中，研究者利用青霉素5（Cy5）标记的PolySTING来量化MC38结肠癌肿瘤内注射后的纳米粒子生物分布。根据分析，PolySTING在肿瘤和肿瘤引流淋巴结（tDLNs）中积聚丰富，免疫细胞对纳米粒子的摄取明显高于癌细胞。

▲在对Cy5标记的PolySTING进行肿瘤内注射后，在MC38肿瘤和肿瘤引流淋巴结（tDLNs）中，Cy5阳性细胞在细胞群体中的百分比

此外，PolySTING治疗不仅在原发性肿瘤上抑制了生长，还在肺部生成了系统免疫，对转移性4T1病灶的形成也有抑制作用。PolySTING治疗比PD-1阻断剂对减少转移更有效。在MC38和B16F10远端肿瘤模型中，PolySTING在注射在原发性肿瘤后抑制了远端肿瘤的生长。与PD-1的联合治疗产生了治疗协同作用。治愈的小鼠显示出长期的T细胞记忆。

▲PolySTING治疗导致肿瘤完全消失

数据分析表明，PolySTING治疗产生了强效的系统免疫，诱导了长期免疫记忆，有着广泛的抗肿瘤效应。

全新作用途径

除了确定PolySTING的抗肿瘤效应外，研究者还在小鼠实验中发现，PolySTING介导效应至关重要的免疫细胞亚群——1型常规树突状细胞(cDC1s)。

PolySTING注射后，在MC38-OVA肿瘤中可?诱导较强的cDC1活化水平和细胞毒性T细胞反应。

与Adu-S100（另一种STING激动剂）相比，PolySTING组中MC38-OVA肿瘤中的cDC1数量增加了2.4倍，与葡萄糖对照组增加了7.1倍。cDC1中的抗原呈递能力显著增强，包括CD8α+和CD103+?cDC1的抗原呈递能力提高。此外，PolySTING处理还提高了cDC1的共刺激因子（如CD86）的表达水平，相较Adu-S100组超过15倍。

并且，PolySTING激活的DC还导致肿瘤微环境和tDLNs中OVA特异性?CD8+?T细胞的产生显著增加。

▲cDC1驱动STING介导的肿瘤排斥反应

总的来说，PolySTING特异性靶向cDC1并依赖cDC1中STING-I-IFN激活产生抗肿瘤免疫效果，其机制涉及对cDC1的选择性激活、STING-I-IFN的激活、促进DC细胞的活化和抗原呈递，增强CD8+?T细胞的活性，引发肿瘤特异性免疫反应，从而实现抗肿瘤效果，且其效用相较于已知的STING激动剂（如Adu-S100）更好。

研究还进一步通