拟胆碱药和抗胆碱药药学.ppt

东莨菪碱分子中有氧桥，中枢作用最强；樟柳碱虽也有氧桥，但其莨菪酸α位还有羟基，综合影响的结果是中枢作用弱于阿托品；山莨菪碱6β位多一羟基，因此中枢作用最弱（东莨菪碱阿托品樟柳碱山莨菪碱）。第31页,共46页，2024年2月25日，星期天颠茄生物碱类抗胆碱药由于药理作用广泛，临床应用时常引起多种不良反应，如口干、视力模糊、心悸等。对阿托品进行结构改造的目的是寻找选择性高、作用强、毒性低的合成类抗胆碱药。（二）合成类第32页,共46页，2024年2月25日，星期天苯海索Benzhexol属于双环丙醇胺类。因其疏水性大，更易进入中枢，为中枢性抗胆碱药，抑制中枢内乙酰胆碱的作用。可治疗帕金森氏症引起的震颤、肌肉强直和运动功能障碍。1、叔胺类第33页,共46页，2024年2月25日，星期天Mannich反应Grignard反应成盐反应苯海索的合成第34页,共46页，2024年2月25日，星期天溴丙胺太林PropanthelineBromide2、季铵类季铵类药物因不易通过血脑屏障，很少发生中枢作用，且口服吸收较差。对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，并有不同程度的神经节阻断作用。第35页,共46页，2024年2月25日，星期天N1受体阻断剂：用作降压药N2受体阻断剂：临床作为外周性肌松药，用于辅助麻醉。二、N胆碱受体拮抗剂（NicotinicAntagonists）按照对受体亚型的选择性不同：第36页,共46页，2024年2月25日，星期天N2受体阻断剂（骨骼肌松弛药）能阻止乙酰胆碱与骨骼肌神经肌肉接头处上的N2受体结合，阻碍神经冲动的传递，引起骨骼肌的松弛，临床上作为肌松药用于全麻辅助药。按作用机制的不同分为：非去极化型和极化型两类。第37页,共46页，2024年2月25日，星期天可和乙酰胆碱竞争性地与运动终板膜上N2受体结合，结合后它们本身并不产生去极化作用，但能阻断乙酰胆碱的去极化作用，从而使骨骼肌松驰。又称为竞争性肌松药，临床上肌松药多为此类。按来源又可分为：生物碱类和合成类。1、非去极化型药物第38页,共46页，2024年2月25日，星期天合成类由于植物资源有限，且生物碱类有一定的副作用，因而进行了寻找合成代用品的研究。分析生物碱类肌松药的结构特点：均为双季胺结构，两个季铵氮原子相隔10~12个原子，而且多数还含有苄基四氢异喹啉的结构。因此设计并合成了一系列对称的1-苄基四氢异喹啉类药物。第39页,共46页，2024年2月25日，星期天苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate为新的双季铵类肌松药，其作用和右旋氯化筒箭毒碱相当。在体内代谢失活并不经过肝和肾的酶催化反应，因此治疗剂量时不影响肝、肾功能，副作用小，临床主要用作全身麻醉的辅助药。第40页,共46页，2024年2月25日，星期天在20世纪60年代初，发现一些具有雄烷母核的季铵生物碱具有肌肉松弛作用；经结构改造，得到泮库溴铵、维库溴铵、哌库溴铵等药物。第41页,共46页，2024年2月25日，星期天与骨骼肌运动终板膜上的N2受体牢固而持久地结合，产生类似于乙酰胆碱但更为持久的去极化状态，使终板膜及邻近细胞膜长时间去极化，从而使终板膜对乙酰胆碱的敏感性降低，导致骨骼肌松弛。2、去极化型药物第42页,共46页，2024年2月25日，星期天1948年合成了一系列结构较简单的双季铵化合物，通式为：两个季铵氮原子间的距离对肌松作用有重要影响，只有当n=9～12时，距离为1.3～1.5nm，才呈现箭毒样作用。第43页,共46页，2024年2月25日，星期天氯琥珀胆碱SuccinylcholineChloride为目前常用的去极化型肌松药。由于结构中含有酯键，易被体内血浆中胆碱酯酶水解失活，持续时间短，易于控制。临床静注用于气管内插管，静滴用于手术肌松。第44页,共46页，2024年2月25日，星期天氯琥珀胆碱的稳定性分子中有酯键，在水溶液中不稳定，易发生水解反应。在碱性条件下或加热时很快被水解，水解产物为一分子的琥珀酸和两分子的氯化胆碱。第45页,共46页，2024年2月25日，星期天感谢大家观看第46页,共46页，2024年2月25日，星期天关于拟胆碱药和抗胆碱药药学引言胆碱能神经冲动到达神经末梢时，释放出乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh），和效应器细胞膜上的胆碱受体结合，产生相应的生理效应。第2页,共46页，2024年2月25日，星期天胆碱受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感，称为毒蕈碱受体（M