化学结构与药物代谢.ppt

**若这些前药在体内吸收后，经水解产生活性，如氨苄青霉素，亲脂性较差，口服用药只吸收30％-40%，将极性基团羧基酯化后生成匹氨西林，口服吸收好，在体内经水解后产生氨苄青霉素而发挥作用。**口服避孕药的6位易被氧化成羟基，极性基团羟基的引入，通常更易生成极性轭合物，从而被迅速消除。在该药物6位引入甲基后称为甲地孕酮，可以减少代谢，延长药物的疗效，从而提高药物的生物利用度。**反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。**氧化可在侧链上引入羟基，羟基引入后还可进一步氧化成醛酮和羧酸，或直接与葡萄糖醛酸生成结合物。**N－脱羟基化和氧化脱胺均导致碳-氮键断裂，本质上都是与氮相连的烃基碳上的α-氢被氧化成羟基，生成的α-羟基胺不稳定，裂解成脱烃基的胺和无氨基的羰基化合物。**叔胺脱烃基的速度较快，一般得到的仲胺仍具有母体药物的生物活性。****氧化反应是药物代谢的主要途径。但还原反应在药物代谢中也起着非常重要的作用。尤其是含羰基、硝基、偶氮基的药物，经代谢生成相应的羟基和氨基化合物，由于这些代谢物的极性增加，有助于第II相的轭合反应进行，而排出体外。**氧化脱卤素反应是许多卤代烃常见的代谢途径。CYP－450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后再消除卤氢酸得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。这一反应需被代谢分子中至少有一个卤素和一个α-氢原子。**对于新生儿由于体内肝脏UDPG转移酶活性尚未健全，因此，会引起代谢上的问题，导致药物在体内聚集产生毒性，如新生儿在使用氯霉素时，由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合物而排出体外，导致药物在体内聚集，引起“灰婴综合症”。**在硫酸酯化轭合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳定的硫酸化轭合产物。对醇和羟胺化合物形成硫酸酯后，由于硫酸酯有一个很好的离去基团，会使轭合物生成正电中心，因后者具有亲电能力，而显著增加药物的毒性。酚羟基在形成硫酸酯化轭合反应时，具有较高的亲和力，反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁醇胺，结构中有三个羟基，只有其中的酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化轭合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。**硫醇基（SH）具有较好亲核作用，在体内起到消除由于代谢产生的有害的亲电性物质，此外，谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药物及代谢物转变起到重要作用。谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。当多卤代烃如氯仿在体内代谢生成酰卤或光气时会对体内生物大分子进行酰化产生毒性。谷胱苷肽通过和酰卤代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对人体的毒害。**前四种结合反应，都是使亲水性增加，极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺。乙酰化反应一般是体内外来物的去活化反应。对碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应通常进行得较少，即使进行结合率也比较低。但对于大多数芳香伯胺由于其碱性中等极易进行乙酰化反应。对于羟基化合物，也能进行乙酰化反应。芳香羟胺化合物乙酰化时主要得到O－乙酰化物，因为，在分子内会发生N,O-乙酰基转移反应，即使是羟胺得N-乙酰化物也会在体内转变为O-乙酰化物。**对一些内源性物质如肾上腺素，褪黑激素等的代谢非常重要，对分解某些生物活性胺以及调节活化蛋白质、核酸等生物大分子活性也起着非常重要作用。**若结构中没有儿茶酚羟基的药物，但经生物第I相转化反应可生成儿茶酚结构，也可进行甲基化反应。如非甾体抗炎药双氯酚酸，经代谢后会产生3’,4’-二酚羟基代谢物，经甲基化生成3’-羟基-4’-甲氧基双氯芬酸。胺类的N-甲基化反应在体内一般很少发生，因为，生成的甲基胺很容易被氧化脱甲基。但杂环氮原子，如咪唑和组胺的吡咯氮原子，很易发生N-甲基化。吡啶氮原子发生甲基化后，形成季胺离子比较稳定，不易发生脱N-甲基，且极性和亲水性增加，易于代谢。巯基化合物经甲基化后形成硫醚，进一步被氧化生成亚砜和砜而被代谢。**卡马西平在体内代谢生成10,11-环氧化合物，这一环氧化合物是卡马西平产生抗癫痫作用的活性成分，是代谢活化产物。该环氧化合物会经进一步代谢，被环氧化物酶立体选择性地水解产生10S,11S-二羟基化合物，经由尿排出体外。**氧化常常得到脱一个烃基的代谢物，再脱一个烃基就较困难。代谢产生的仲胺和伯胺的代谢物对中枢神经系统的毒副作用较大。**丙咪嗪的含氮侧链经氧化脱一个甲基，生成去甲丙咪嗪，是一个活性代谢物，后成为地昔帕明上市。**在体内有8％发生O-去甲基化，生成吗啡**如抗凝血药华法林有一手性中心，还原反应主要是R-(+)-异构体，而S-(-)-异构体的还原需在较高浓度时才能进行。R-