全身性糖皮质激素应用.ppt

***虽然糖皮质激素都有相同的基本结构－21碳的四环甾核，C3的酮基和C17上的二碳侧链及C4-5双键是保持生理活性的必须基团。为了提高糖皮质激素的临床疗效，对上述甾核的化学结构进行改造。目前临床常用的糖皮质激素的化学结构的不同主要有以下几点：C1-2双键C6的甲基C9的氟基C11的羟基***这张图一目了然的显示出临床常用的5中糖皮质激素各自化学结构的变化，从而也可以推断出它们的临床特征。只有甲强龙在C6位上才有甲基，而其他任何激素都没有。从激素的分类来说，又可以分为含氟激素和不含氟激素2类。具体这些激素的差异在接下来的几张幻灯片再进行详细比较。***参见前Slide对C1-2双键及C6甲基的说明。氢化可的松是一种天然的糖皮质激素，其C1－2位是单键。与氢化可的松相比，甲强龙具有：C1-2双键使其在增加抗炎活性的同时减少水钠潴留的副作用；C6甲基使其增加疗效的同时起效更快，迅速控制临床症状；所以，甲强龙的抗炎活性呛于氢化可的松，是它的5倍。***甲强龙和地塞米松在结构上存在较多的不同：电活性：甲强龙的琥珀酸钠盐的电活性弱于地塞米松的磷酸盐，使甲强龙更容易穿透细胞膜。（详见后Slide）亲脂性：甲强龙的亲脂性高于地塞米松，使其更容易穿透体内的脂肪组织而迅速到达靶器官，穿透脂质屏障。（详见后Slide)地塞米松的C9氟基，使其副作用大为增加（详见前C9氟基的slide）***再次总结甲强龙在分子结构的优势：C1-2位双键；C6位甲基；C9位未氟化；C11位羟基。***不同皮质激素的作用在质和量上都有所不同，它们不可能以相同的剂量来相互替代而不引起副反应。粗略的计算是，作为糖皮质激素特性来说，相似的剂量为醋酸可的松25mg，氢化可的松20mg，强的松5mg，强的松龙5mg，甲基强的松龙4mg，triamcinolone4mg，贝他米松0.75mg和地塞米松0.75mg。相似剂量在上述表格中举行了总结。体外试验证实甲强龙的抗炎作用是天然激素氢化可的松的5倍，同时试验也证实地塞米松的抗炎作用比甲强龙强。尽管地塞米松的抗炎作用比甲泼尼龙强5倍，但在后面讨论中我们会发现，地塞米松对HPA的抑制却是甲泼尼龙的10倍，其总体的疗效与安全比并不占优。***激素的抗炎作用是通过激活细胞内的受体而合成出相关的抗炎蛋白质来达到的。这里介绍用胎儿肺细胞来研究不同激素其与激素受体亲和力的强度的比较。激素与受体亲和力越强就越容易转入细胞内，也越容易形成激素－受体高浓度而发挥其抗炎作用。所以细胞内的抗炎作用不仅要考虑其本身的抗炎强度，也应该参照其与受体亲和力的大小。从这一点出发，尽管体外试验证实地塞米松的抗炎作用是甲泼尼龙的5倍，但体内的作用强度并不一定就会强5倍。GlucocorticoidHormoneAction:**肺泡－毛细血管常常是药物输送的一个障碍区域。糖皮质激素的良好通透性，可以对局部的炎症细胞发挥更好的作用，如哮喘和间质性肺炎。可以通过检查支气管肺泡冲洗液来判断药物是否穿透到肺泡－毛细血管区域。甲基强的松龙和强的松龙在支气管肺泡的浓度如何，这是一个动物试验（兔）的结果：支气管肺泡冲洗液发现甲基强的松龙的浓度呈指数上升，而强的松龙浓度保持线性。在对等剂量下，甲强龙组支气管肺泡内的浓度是强的松龙组的5倍。这同时也支持了“甲强龙起效快、抗炎作用强”尽管甲强龙和强的松龙在支气管肺泡中的渗透能力相似，上述不一样的结果，原因可能有:甲强龙在支气管肺泡中的滞留时间较长(清除率较小)甲强龙有滞留于肺泡上皮渗液(ELF)中的倾向脂溶性高有利于组织转运(甲强龙:C6位上为甲基)***甲强龙由于采用琥珀酸钠盐的形式，使得其水溶性大大增强，所以静脉使用可以快速达峰。而临床上使用的氢化可的松通常是醋酸盐的形式，由于其水溶性较差，所以血浆达峰时间较长。但如果临床使用的是琥珀酸钠氢可，那么其达峰也会较快。临床常用的地塞米松通常是磷酸盐的形式，由于磷酸盐的水溶性比醋酸盐有所提高，因而血浆达峰较快。在休克的患者中治疗为了改善其通气能力，采用放射性物质分别标记甲泼尼龙和地塞米松，来观察他们到达肺组织的时间以判断起效的快慢。试验结果证实通过放射性检测，甲强龙在静脉使用后5分钟即已显示到达肺组织。而地塞米松需要180分钟。这种差异也可以从分子结构上来解释。我们知道，甲泼尼龙由于C6位甲基的引入增强了其脂溶性，而地塞米松C11位氟离子的引入使得其脂溶性大大降低。这从临床角度来说，甲泼尼龙穿透支气管肺泡的能力就比地塞米松强。另外，受体亲和力、血浆蛋白结合率等也起到部分作用。国外的临床试验