2-3核受体_精品文档.pptVIP

2.共抑制因子(co-repressors，CoR)起转录抑制作用其成员有核受体共抑制因子(N-CoR)以及RAR和TR的静息介导子(SMRT)等。它们能与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)结合，通过后者使组蛋白的去乙酰化，从而介导转录抑制。4.核受体的作用模式HSP90HSP70SRSRSR细胞浆细胞核未活化的核受体-伴侣(HSP)复合物配体SRSRCoA甾体激素受体的作用模式受体-共激活因子复合物转录HREHRE靶基因基因组DNA激素受体mRNA共激活因子TBPRNA聚合酶II蛋白质生理效应基础转录因子TATAboxRXR细胞核配体非甾体激素核受体激活的作用模式(1)举例：大多数的RXR异二聚体、孤儿受体、雌激素受体?未活化的核受体NSNSCoA活化的核受体－共激活因子复合物转录NSNSCoAHREHREHRENSRXRRXRNR配体非甾体激素核受体激活的作用模式(2)细胞核举例:一些RXR异二聚体(TR,RAR)、孤儿受体核受体－共抑制因子复合物NRCoA活化的核受体－共激活因子复合物转录RXRCoACoR转录HREHREHRENRRXRRXR未活化的核受体复合物HSP90HSP70NRNRNRNRNRCoA配体非依赖性核受体的活化(信号交互应答)细胞浆细胞核核受体－共激活因子复合物举例:生长因子-MAPK-雌激素交互应答转录膜信号通路激活的蛋白激酶PPPPHRE5.核受体的靶基因和生理及病理的研究(1)estrogenreceptor(ER)ER?是第一个被证实的核受体。主要存在于子宫，乳腺，卵巢等。ER?1996年发现，分布广泛，包括生殖和非生殖系统组织，后者如骨骼，脑，心血管系统，前列腺等。ER?基因knockout小鼠表型(phenotype)：幼稚性子宫和乳腺，无生育能力(雌雄)和性行为；有自身免疫性疾病表现等。ER?基因敲除小鼠表型高血压，骨质疏松，变粗；部分脑区神经元减少；雄性小鼠前列腺上皮增殖；脾脏肿大，老年鼠的多种组织器官有淋巴细胞浸润。ER?基因敲除小鼠制备的技术路线：将小鼠胚胎干细胞（ES）的ER?基因的外显子3中插入一段核苷酸序列，使基因失活。插入的核苷酸序列被称为neocassette,后者能编码一种蛋白，使细胞能抵抗neomycin。经筛选后获得整合稳定和表达的ES细胞，然后将这些细胞注射到小鼠胚泡腔中，使带有外源基因的ES细胞进入生殖系，形成嵌和体，这种嵌和体小鼠，最后经杂交育种就可得到纯合体。ER?的发现使研制选择性ER的激动剂和拮抗剂成为可能。雌二醇能与ER?,?结合。植物雌激素，如genistein与ER?结合的亲和力比ER?大7~30倍。用ER?激动剂治疗骨质疏松和更年期综合症更有针对性。ER与乳腺癌ER能介导雌激素促进乳腺上皮细胞和乳腺癌细胞增殖的作用，这是因为ER能促进多种与乳腺细胞增殖相关的基因的表达：1.细胞生长因子：如TGF?、EGF、bFGF等；2.受体和信号转导蛋白；3.多种核蛋白：如c-jun、c-fos、c-myc等；4.细胞周期蛋白：cyclinD1、cyclinB1和cyclinE。临床用ER拮抗剂如tamoxifen治疗乳腺癌（内分泌治疗）。（2)糖皮质激素(GC)的抗炎作用GC与其受体(GR)结合后，能通过调节基因表达，发挥抗炎和免疫抑制作用：1)促进膜联蛋白-1和IL-1受体拮抗剂等抗炎物质的表达，膜联蛋白-1能通过抑制PLA2的活性，抑制脂质炎症介质的生成。2)抑制多种参与免疫、炎症及纤维化的基因的表达。糖皮质激素具有抗炎症和免疫抑制功能，并能调节细胞的增殖分化，对多种肿瘤细胞有抑制作用。GR诱导的靶基因1.脂皮素-1(lipocortin)，脂皮素-1能通过抑制PLA2的活性，减少脂质炎症介质的生成。2.IL-1R拮抗剂，为无功能的受体，能拮抗IL-1的作用。3.?2肾上腺素受