新型抗真菌药简介.docx

新型抗真菌药简介

当前真菌感染治疗面临很多挑战，侵袭性真菌感染死亡率居高不下、抗真菌药物的耐药性逐渐上升、多重耐药和高致死率的“超级真菌”的出现、抗真菌治疗疗程长、可选用的联合治疗方案有限以及抗真菌药物的安全性及药物相互作用问题等等。再加上抗真菌药物的可及性相对较差，新型抗真菌药物具有巨大市场需求。抗真菌药物近些年来有较好的发展，全球范围内新作用机制及新型抗真菌药物不断出现。王明贵教授谈到，在中国，近年上市或即将上市的抗真菌药物也相对较多。

近年中国上市的抗真菌新药

原研泊沙康唑在2022年之前的适应证为预防真菌感染，其混悬液、片剂和注射剂分别于2013、2018和2021年上市。2022年3月原研泊沙康唑的片剂及注射剂被批准用于治疗侵袭性曲霉菌病。国产泊沙康唑于2021年4月上市了片剂和注

射剂，用于预防曲霉及念珠菌感染。原研艾沙康唑胶囊于2021年12月被批准上

市，用于治疗侵袭性曲霉病、毛霉病。注射用艾沙康唑也于2022年6月获批上市。除了艾沙康唑，毛霉病也可选择两性霉素B类进行药物治疗。两性霉素B去氧胆酸盐不良反应较大，两性霉素B含脂制剂可使与输注相关的不良反应和肾毒性明显减少。国产两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物（ABCD）于2021年3月正式上市，用于治疗各类真菌病，同年该药进入医保国谈品种。除此之外，原研脂质体两性霉素B（L-AMB）目前也处于审批当中。

正在进行或即将开展Ⅲ期临床试验的抗真菌新药

目前也有一些其他药物在中国正在进行或者即将进入Ⅲ期临床试验中。Rezafungin属于棘白菌素类药物，在国内的临床试验已经开展一段时间。Ibrexafungerp（艾瑞芬净，IBX）作为首个全新三萜类结构的糖原合成酶抑制剂，其虽然为棘白菌素的衍生物，但IBX也可视为新作用机制的第四代抗真菌类药物。IBX治疗念珠菌阴道炎疗效好，复发率低。Fosmanogepix是一种新作用机制的抗真菌药物，对于曲霉病和毛霉病都可起到治疗效果，未来也将在中国开展临床试验。这三类药物的Ⅲ期临床试验都是国际多中心的，适应证均为包括念珠菌血症的侵袭性念珠菌病，这对于临床试验的开展具有一定挑战性。

新型抗真菌药物的抗菌谱汇总

针对研发中的作用于新型靶点的抗真菌药物，王明贵教授主要介绍了两种已经进入Ⅲ期临床的抗真菌药物。除了前文所述的GPI锚定蛋白抑制剂Fosmanogepix，还有二氢乳清酸脱氢酶抑制剂Olorofim（详见下文）。

作用于传统靶点的抗真菌药物也有新药上市，例如吡咯类药物增加了新剂型的艾沙康唑和泊沙康唑，棘白菌素类药物有延长半衰期和口服制剂的新药研发出来，多烯类药物目前也有口服制剂的研发。

三唑类的新型抗真菌药物的抗菌谱具有一定的相似性，但VT-1161对罕见真菌如根霉菌、毛藓菌和粗球孢子菌等均具有抗菌活性。棘白菌素类新型抗真菌药物rezafungin的抗菌活性主要集中于念珠菌，但IBX对曲霉及一些少见真菌也有抗菌作用。DHOOH酶抑制剂对念珠菌类无效，对曲霉、镰刀菌等少见真菌的抗菌活性较强。伴随着新型抗真菌药物的产生和抗真菌新药多种给药方式的问世，对于日后治愈各类真菌感染带来了希望。

一、新一代棘白菌素：Rezafungin(CD101)

第一代棘白菌素存在口服吸收差和化学结构不稳定、遇热遇水容易降解等问题。以Rezafungin为代表的新一代棘白菌素类抗真菌药具有极其出色的稳定

性，每周给药一次。

相关研究显示，在抗菌谱方面，Rezafungin对常见念珠菌、曲霉的体外抗菌活性与其他棘白菌素类相仿，对耳念珠菌的体外抗菌活性略优于卡泊芬净和米卡芬净。此外，在治疗剂量下，Rezafungin的药物峰浓度（Cmax）高于阿尼芬净、卡泊芬净及米卡芬净2.6-4倍。因此该药对于治疗FKS突变念珠菌更有优势。Rezafungin（CD101）的临床前研究和Ⅰ期临床研究结果显示，该药具有以下特点：①稳定性好，蛋白结合率高；②高组织渗透性，组织（肝、肾、肺）浓度高于血浆浓度4倍；③低血浆清除率；④半衰期长，主要经胆道排泄，极少经肾脏排泄。可每周一次给药；⑤安全性好，患者耐受度高；⑥与CYP450酶的相互作用减少，与其他药物相互作用小。

Rezafungin的随机、双盲、多中心的Ⅱ期临床研究结果显示，与卡泊芬净相比，Rezafungin治疗念珠菌血症/侵袭性念珠菌病安全有效，且Rezafungin清除病原体时间（即血培养转阴平均时间）显著短于卡泊芬净。当前Rezafungin的Ⅲ期临床研究正在进行中，主要比较Rezafungin与卡泊芬净在治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的非劣效性和在血液恶性肿瘤