(完整word版)炎症介质在急性胰腺炎发病机制中的作用研究进展.doc

【关键词】炎症介质；急性胰腺炎；发病机制

急性胰腺炎（acutepancreatitis，ap）常表现为起病急、病情重、变化快、并发症多，尤其是重症胰腺炎（severeacutepancreatitis，sap）病势凶险，常并发全身炎性反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome，sirs）及多器官衰竭（multipleorganfailure,mof），病死率极高。近年来国内外对ap发病机制的研究逐渐深入，产生很多学说，诸如“胰腺消化学说”、“胰腺微循环障碍学说”、“自由基损伤学说”、“细胞凋亡学说”等，但均不能全面解释ap的发病机理及其复杂进程，而在上述学说基础上的“细胞因子学说”成为学术界研究的重点和热点。细胞因子属于炎症介质的范畴，种类繁多，每种因子可作用于不同的靶细胞，一旦一种因子产生又可激发自身及其他炎症介质的大量产生，并可形成级联反应。本文旨在对近年来炎症介质在ap发病机制中作用的研究进展作一概述。

1nf-κb大量炎症介质的爆发性生成是造成ap并引发sirs和mof以致死亡的主要原因，对于其产生的机制已成为学者们关注的中心。已发现与ap关系密切的tnfα、细胞间黏附分子-1(acam-1)、氧自由基、及诱生型一氧化氮合酶（inos）等炎症介质的相关基因特定区段均存在nf-κb的结合靶点。国外研究发现早期激活的nf-κb可能是各种炎症介质产生的“闸门”，通过“扳机样”作用触发炎症介质的级联反应，造成ap的炎症蔓延、恶化。目前已证实nf-κb对相关炎症介质的调控主要通过正负反馈两条途径［1,2］：①正反馈：nf-κb激活后增强了tnf、il-6等细胞因子的表达，而细胞因子的增多反过来进一步刺激nf-κb的活化，从而表达出更多的炎症介质。②经细胞内外的负反馈：nf-κb被激活的同时，其抑制性蛋白ｉκｂα和p150的基因也被上调。此外，nf-κb的激活也使无转录活性的同源二聚体p50和p52生成增多，竞争性结合κb序列，因而nf-κb活性被抑制。大量研究证实ap时激活的nf-κb可诱导tnfα、icam-1、inos及氧自由基等化学物质的表达，控制它们的产生并参与胰腺及肝肺等组织的损伤。gray［3］等用腺病毒作载体，将整合后含有nf-κb活性亚单位rel/p65基因的腺病毒(adp65)注入胰腺，发现大量的胰腺细胞被感染，胰腺内表达出大量nf-κb目的基因，胰腺发生严重的炎症反应。另外在注入adp65的同时使用含ｉκｂα亚单位基因的病毒，发现nf-κb活化降低，胰腺炎症反应和损伤程度减轻，从而找到了nf-κb对胰腺损伤的直接证据。研究还证实nf-κb除调节上述炎症介质转录、表达外，还参与调节细胞增殖基因及抗凋亡基因转录、表达，促进细胞增殖，并已发现在多种肿瘤中激活、表达。2tnfα以往认为tnfα和il-1可能是ap的触发因子，因为在ap发病早期，就能够在病人的血清中首先检出tnfα和il-1水平升高。后来有人用tnfα和il-1贯注离体人胰腺并未引起ap。已发现tnfα的基因表达受nf-κb的调控［4］。tnfα不仅能够促进il-1、il-6、txa2等炎性介质的释放［5,6］，还可与acam-1和e-选择素等共同作用诱导中性粒细胞活化，释放大量氧自由基并造成胰腺及胰腺外组织器官微循环障碍［7］，以及诱导胰腺细胞凋亡［5,6,8］，是ap时非常重要的损伤因子之一。近年来对tnfα引起腺细胞凋亡机制的一些新发现引起学术界关注。satoh等［5］对tnfα信号转导机制及腺细胞支架进行研究后发现，tnfα主要是通过促进胰腺腺泡细胞中富含脯氨酸的酪氨酸激酶-2的磷酸化，从而激活蛋白激酶c和富含脯氨酸的酪氨酸激酶-2，造成肌动蛋白细胞骨架的损坏，引起腺细胞的凋亡。tnfα所诱导的凋亡可能在ap中扮演重要角色。已发现sap时，胰腺、肺、肝、肾等器官均存在显著的实质细胞的凋亡，这与出现全身性器官功能障碍密切相关［8］。有报道使用tnfα的拮抗剂不仅可改善病人的全身症状，而且还可通过调节腺细胞的凋亡而起到保护胰腺的作用。近年还发现tnfα的促凋亡作用与其受体tnfr的量存在一定的相关性［6,7］。xue等［6］研究发现来自单核巨噬细胞产生的tnfα只有在低浓度的情况下与胰腺腺泡膜上的tnfr结合才主要表现为诱导腺泡细胞凋亡，而高浓度的tnfα可进一步促使il-1、il-6等炎性介质的过表达，造成炎症的放大。gulcubuk等［7］进一步证实当tnfα浓度≥10-8mol/l时，tnfα的产生超过了其受体数量，促进其他细胞因子的产生，从而引起炎症放大的“瀑布效应”，出现dic、ards等病理生理改变。3