子宫肌腺症分析和总结.docx

子宫内膜异位症发病机制的研究进展

子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)是具有生长功能的子宫内膜组织(腺体和间质)出现在子宫腔被覆内膜及宫体肌层以外的其他部位,常引起患者痛经、慢性盆腔疼痛和不孕等。EMs为良性病变,但具有组织侵袭、远处种植生长等恶性行为[1]。近年来,EMs的发病率明显增高,在生育年龄的妇女中发病率高达30%。其发病机制一直以Sampson的经血逆流种植学说为主导理论,但其无法解释为什么在80%～90%存在经血逆流的妇女中只有10%～15%发展为EMs。EMs的发病机制与遗传因素、血管因素、雌激素及其受体等因素密切相关。

免疫与EMs

EMs的发生与机体免疫反应异常有关。免疫机制在EMs的种植、定位、黏附及生长过程中均起重要作用。当子宫内膜碎片随经血逆流入盆腔,机体免疫系统识别并刺激机体产生大量巨噬细胞以吞噬、清除这些碎片,同时释放出白细胞介素(interleukin,IL)2、IL26、IL28、肿瘤坏死因子、表皮生长因子及成纤维细胞生长因子等细胞因子,这些细胞因子可从不同的角度刺激T、B淋巴细胞反应,导致局部粘连形成,促进EMs的发展。

EMs与细胞免疫密切相关。正常人腹腔中含有大量的免疫细胞,以单核巨噬细胞为主,巨噬细胞是有效杀死微生物、产生大量炎性细胞因子的效应器细胞

[2]。体外试验证明,正常女性外周血单核细胞能刺激子宫内膜细胞增殖[3]。细胞介导的免疫反应减弱可能导致内膜发生异位种植。EMs患者外周血及腹腔液中的细胞对自体和异体子宫内膜的细胞毒性下降,且中度和重度EMs患者腹腔液中的局部自然杀伤细胞介导的细胞毒性是下降的[4]。

EMs患者的B细胞活性亦发生改变。EMs患者血清及腹腔液的补体C3和C4的水平、腹腔液中嗜酸性粒细胞数量和IgE水平显著高于正常人[5]。IL21是内源性的受体拮抗剂,IL26还可以使异位内膜细胞的可溶性细胞间黏附分子脱落增加,从而逃避腹腔的免疫监视。IL28可诱导中性粒细胞的趋化,内膜IL28mRNA水平随着月经周期而改变,分泌晚期和增殖早、中期,IL28可以刺激异位内膜基质细胞的增殖[6]。IL28可以使腺上皮细胞或间质细胞产生大量的胶原纤维。胶原是一类重要的胞外基质,作为细胞黏附支架可促进细胞移动,有利于子宫内膜细胞表面黏附分子与胶原结合,并使细胞在胞外基质表面铺展,变换细胞形态,

将各种信息传至细胞内,使得异位的内膜细胞得以在非正常位置生长、增殖,形成腹腔的异位灶[7]。Iwabe等[8]发现肿瘤坏死因子α可以通过诱导IL28的基因和蛋白的表达来刺激异位内膜基质细胞的增殖。国外研究表明在EMs发生发展中上皮来源的中性粒细胞活化肽和IL28参与了异位内膜的黏附种植、血管增生等环节,并且与疾病的严重程度相关。

总之,EMs患者处于一种免疫功能降低状态,使逆流入盆腹腔的子宫内膜碎片不能被正常清除,并在雌激素、盆腹腔的各种生长因子、细胞因子和酶的

作用下,形成异位病灶,产生临床症状。

血管形成与EMs

血管形成是EMs重要致病因素,也是其病情进展之关键。异位病灶内部和周围生成特征性的大量新生血管,异位内膜本身及其周围组织新的血液供应的建立和维持,是子宫内膜异位种植存活和内膜异位症发生的基本条件。逆流经血中的子宫内膜之所以能够成功地异位种植生长,与局部血管生长因子增加,导致毛细血管增生有关系。EMs患者的IL21的水平增高,通过诱导血管内皮生长因子和IL26的产生而促进内膜异位病灶血管生成[9]。对盆腔内异位病灶的形态学研究证实,异位的子宫内膜基地部毛细血管的数量和面积均显著增多,新鲜的红色病灶较陈旧的褐色病灶具有更丰富的毛细血管[6]。血管生成因子在EMs发生过程中的作用已备受关注。血管形成主要是由腹腔液中高浓度的血管内皮生长因子导致。血管内皮生长因子是肝素合成蛋白,可以促进内皮细胞分裂,影响血管通透性,是重要的血管生成因子,由单核细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞产生,主要表达在内膜腺上皮细胞。Gilabert2Estellés等[10]通过对比EMs患者与正常女性在位子宫内膜和腹腔液的研究证实,EMs患者在位子宫内膜血管内皮生长因子mRNA的表达及血管内皮生长因子蛋白水平高于正常女性,腹腔液中血管内皮生长因子、尿激酶型纤溶酶原激活物和基质金属蛋白酶3的水平也高于正常女性,更有利于异位子宫内膜的种植和EMs病情进展。血管内皮生长因子使异位内膜的血管生成增加。EMs患者异位内膜上皮尤其是红色出血病灶免疫组化显示血管内皮生长因子阳性,中、重度的EMs患者腹腔液中的血管内皮生长因子浓度高于轻微EMs患者。破碎的子宫内膜碎片在促红细胞生成素的作用下完成在盆腹腔中的种