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2024年心血管领域药物重回主赛道小核酸药物表现抢眼

心血管领域投资交易事件

历经多年「沉寂」，随着多款大笔收购，投资趋势重回心血管领域

从2019年开始，心血管领域交易金额有了大幅提升，投资趋势重回心血管领域。从交易类型占比看，大额金额交易主要来源于企业并购：2019年诺华以97亿美元收购TheMedicinesCompany；2020年BMS以131亿美元收购MyoKardia；2021年默沙东以115亿美元收购Acceleron。布局已取得成果：诺华收购获得的乐可为、BMS收购获得的玛伐凯泰、默沙东收购获得的Winrevair分别在2021年、2022年、2024年上市，并拥有20多亿美元的的潜力销售峰值。

小核酸在心血管领域研发进展及挑战

全球心血管领域小核酸研发的适应症集中于高脂血症，靶点集中于PCSK9、AGT和APOC3

小核酸在心血管领域的应用中，适应症集中于高脂血症，以高甘油三酯和高胆固醇血症为重点，中国企业的布局与全球发展趋势一致，但都集中在早期临床阶段。中国企业在研管线49个，TOP10靶点的集中度为71%；境外企业在研管线106个，TOP10靶点的集中度为36%。

PCSK9降脂通路，首款siRNA药物英克司兰钠（乐可为）首破局

PCSK9的失活可促进LDL-C的溶酶体内降解，使在不影响mRNA表达的情况下降低LDL-C蛋白水平。因此，PCSK9是脂质代谢的关键酶，也是高胆固醇血症及其相关心血管疾病的革命性治疗靶点。PCSK9单抗因半衰期短，所以给药频率高，患者依从性低；首款获批的siRNA药物乐可为，半年一次的给药频率，有效改善了PCSK9单抗的依从性低问题。

英克司兰钠是一种长效、皮下注射的合成药物siRNA，针对与三触角GalNAc缀合的PCSK9。三项大型临床试验ORION-9/10/11临床结果显示，英克司兰钠可长时效下实现LDL-C的降低效果，对高血脂患者的心血管事件一级和二级预防都起到很好的效果。

多款小核酸项目布局高Lp(a)血症，Olpasiran展现出明显的长期有效性，ASO有效性有待观察

相比于小分子化药Muvalaplin的降Lp(a)水平：-65%(14-day)，小核酸在该疾病上的治疗效果更显著。基于现有已发布的有效性结果，ASO相关项目的短期有效性呈现出明显的降Lp(a)效果，但长期有效性还需要观察。

靶向AGT的高血压疗法革命，蓝海抢占各显神通

目前市场上大多数抗血压药物作用在肾素-血管紧张素系统（RAS），皆以口服用药为主，当大量失血或血压下降时，这个系统会被启动，用以协助调节体内的长期血压与细胞外液量，过度激活的RAS是产生高血压的原因之一。高血压耐药（TRH）是一种难治性高血压，即尽管使用了3-4种降压药，但血压仍BP≥140和≥90mmHg。其中，每5个高血压患者中就有1名TRH。血管紧张素原（AGT）是肾素的底物，是RAS系统中最上游的激素，研究表明，抑制AGT的生成可抑制下游血管紧张素II的表达，从而达到降低血压的效果。AGT被认为是直击源头的高血压疗法，目前无上市药物。

小核酸药物研发面临多项挑战，创新递送技术成主要研发思路，国内多家企业紧跟全球前沿进度

小核酸药物的研发需要经过适应症和靶点筛选、序列设计、化学修饰、药物递送、工艺放大等过程，其中化学修饰和药物递送是该限制该技术应用和发展的关键。目前，核酸类药物存在的主要问题是体内稳定性差、难以跨越屏障或跨膜和体内的靶向性弱，现有研发思路主要通过改善药物递送系统来解决。我国小核酸药物行业起步较晚，尚无国产小核酸药物上市，国内存在明显的生产壁垒，但已有多家企业从多角度布局小核酸研发，紧跟全球前沿进度。

靶向递送技术的快速迭代，助力小核酸的快速发展

药物递送系统是小核酸药物研发企业的核心壁垒之一。其中目前已上市的小核酸药物递送系统有脂质纳米颗粒（LipidNanoparticle，LNP）递送系统和N-乙酰化的半乳糖胺（GalNac）缀合递送系统。但LNP和GalNac技术都已被专利保护，突破专利具有较大的壁垒，而开发新的递送系统有很高的技术门槛，导致很多核酸药物厂商倾向于去取得已有递送系统的专利授权。

Ionis-ASO领域龙头企业，核酸化学修饰领导者

Ionis成立于1989年，作为ASO药物研发龙头企业，有5种已上市药物和10多种处于中期或后期开发的药物。核苷酸化学修饰技术平台：Ionis公司在ASO药物的开发取得了非常多