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ICHE9：临床试验的统计学指导原则（中篇）

题记：本文是【人用药品注册技术要求国际协调会ICH】三方协

调指导原则中有关临床试验的统计学指导原则的中文版，因原文较长，

我们将分三部分推送，以飨读者，以下为第二部分。

声明：本文版权归ICH指导委员会。侵删！

ICHE9：临床试验的统计学指导原则（上篇）

3.试验设计中需考虑的问

3.1试验类型

3.1.1平行组设计

最常见的验证性临床试验采用平行组设计(parallelgroup

design)，即将个体随机分配到两个或多个组中的一组，每组分别施以

不同的处理。这些处理包括药品的一个或多个剂量、一个或多个对照，

如安慰剂或/和阳性对照。该设计所基于的假定与其他大多数设计相比

要简单得多。然而，与其他设计一样，其他一些特性会使分析及解释

变得困难(例如协变量、重复多次测量、设计因素间的交互作用、违背

研究计划、中途退出试验及失访)。

3.1.2交叉设计

交叉设计(cross-overdesigns)中的每个个体随机按两个或多个处

理的不同顺序安排，是一种自身比较的试验方法。这种设计策略受到

欢迎，主要是因为运用该法可减少观察例数，即达到指定的把握度所

需的评定例数，有时减少的幅度还很大。在最简单的2×2交叉设计中，

每个个体在相继的两个处理时期分别接受两种处理，两个处理时期之

间常有一个洗脱期(washoutperiod)。最常见的扩展是在n(2)个处

理时期接受n个不同的处理。在这类设计中，每个个体都接受了n(2)

个处理，这类设计有多种变异可分解，如每个对象所接受n(n2)种处

理的一个子集或者处理在一个病人身上重复的设计。

交叉设计有很多问题足以使其结论无效。主要的是延滞作用

(carryover)，即每个时期的处理在后继时期中的残余影响。在一个相

加模型中，不等的延滞作用将使处理间的直接比较产生偏倚。在2×2

设计中，从统计学上不能鉴别是延滞作用还是处理与时期的交互作用，

且因为相应的对比是个体间的，故这两种效应的检验效能都不高。这

一问题在高阶设计中不严重，但不能完全消除。

因此，在进行交叉设计时，最重要的是避免延滞作用。最好是在

充分了解疾病与新药的有关知识的基础上有选择地精心设计。所研究

的疾病应当是慢性病，且病人处在稳定期。药物的疗效需在处理期内

完全发挥出来，洗脱期必须足够长，以使药物的作用完全消退。这些

条件是否满足，要利用已有信息及资料在试验前确定。

在应用交叉试验时，还有一些问题需引起密切注意。最主要的是，

当有病例失访时，分析和解释变得很复杂。另外，可能的延滞作用，

对在后续的处理时期出现的不良事件，难以判断是何种处理所致。这

一问题及其他问题在ICHE4已有详细论述。交叉设计一般限于预期仅

有少数失访的情形。

2×2交叉设计的一个常用且满意的应用是，验证同一种药物的两

种不同配方的生物等效性。在针对健康志愿者的特定应用中，如果洗

脱期足够长，则对相应的药物动力学变量的延滞效应一般不大可能出

现。然而，在分析时仍需在所得到的资料的基础上验证这一假设。例

如，确认在每一个处理时期的开始无药物可检出。

3.1.3析因设计

析因设计(factorialdesigns)是通过处理的不同组合，对两个或多

个处理同时进行评价。最简单的是2×2析因设计，将研究对象随机分

配到两个处理，如A和B的四种可能的组合之一，即只有A，只有B，

A及B，既无A又无B。在很多情况下，该设计主要用于检验A和B

的交互作用。如果样本量是基于检验主效应计算的，则检验交互作用

的统计把握度就会低。当应用该设计检验A和B的联合效应时，特别

是欲将两者同时使用时，这一点需着重考虑。

析因设计的另一个重要应用是，当联合使用处理C和D时建立剂

量反应特性，特别当各自单独使用时某种剂量的疗效已事先确定时。

选择C的m个不同剂量(通常包括0剂量，即安慰剂)，D的相同数目

的n个剂量。