肿瘤化疗与遗传多态性-终稿(刘泽源主任).pptVIP

肿瘤化疗与遗传多态性

chemotherapy＆polymorphisms;内容;一、药物基因组学;有反应;药物反应的个体差异;

1997年6月，世界上第一个独特的基因与制药公司由金赛特（巴黎）实验室宣布成立，Abbott-Geneset两大制药公司共同发起了药物基因组计划

Abbott-GenesetAlliance的诞生，标志着药物基因组学时代的到来。;药物基因组学(Pharmacogenomics）;遗传多态性是药物基因组学的基础;候选基因研究是药物基因组学研究的主要策略之一;药物基因组学的技术平台;药物基因组学对药物研发和应用的潜在益处;临床试验与药物基因组学研究;Ⅰ期临床试验

受试对象数目偏少

限制了药物基因组学在药物代谢过程的遗传变异研究的应用

Ⅱ期临床试验

对后期试验的设计和患者的选择有一定的参考价值

Ⅲ期临床试验

用来鉴定参与药物疗效或不良反应的关键基因

Ⅳ期临床试验

有助于识别与药物不良反应有关的重要的基因变异;FDA药物基因组学资料呈递指导准则

(GuidanceforIndustrypharmacogenomicDataSubmissions）;在下列情况下药厂必需提供药物基因组学资料;对于大多数其他的药物基因组学资料,例如这些资料并非作为临床试验或销售申请的一部分,则无强制要求,但FDA鼓励其自愿提交。

自愿提交的资料不影响FDA的决策;二、肿瘤药物基因组学研究;抗肿瘤药物具有自身的特点;FDA批准的药物标签上的药物基因组学生物标记;遗传因素决定毒性/药效的可能性;药物;影响化疗药物反应的遗传多态性;影响化疗药物反应的遗传多态性

——肿瘤化疗与药物代谢酶的遗传多态性;(EvansandRelling,Science286:487-91,1999);具有多态特性的药物代谢酶活性对药代和药效的影响因素;;6-MP与TPMT

——TPMT活性表型;6-MP与TPMT

——ALL患者中6-MP剂量的调整;影响化疗药物反应的遗传多态性

——肿瘤化疗与药物转运体的遗传多态性;可能影响药物反应的转运体蛋白;MDR/P-gp/ABCB1;紫杉醇与MDR;紫杉醇的药效学;3435CTSNP对应用紫杉醇后周围神经病变的影响;2677/3435双突变(DV)基因型对应用紫杉醇的患者的嗜中性白血球减少症的影响;2677/3435双突变(DV)基因型对应用紫杉醇的患者的嗜中性白血球减少症的影响;影响化疗药物反应的遗传多态性

——肿瘤化疗与药物作用靶标的遗传多态性;5-氟尿嘧啶（5-FU）和胸苷酸合成酶（TS）、二氢嘧啶脱氢酶（DPD）;Lenzetal等人的研究报道：65例胃癌患者采用FP方案化疗，采用胃镜穿刺活检得到的新鲜胃腺癌标本，定量PCR检测TSmRNA水平：

TSmRNA水平低者：中位生存期43个月。

TSmRNA水平高者：中位生存期06个月。

结论：TSmRNA水平低者对5-Fu为基础的化疗敏感。;5-FU和TS;5-FU和TS;5-FU和DPD;三、我室开展的工作;我室开展的工作（一）

——药物代谢酶的药物基因组学研究

——TPMT遗传多态性检测与6-巯基嘌 呤应用的研究

;TPMT;具体的操作流程见下图：;

图1：不同样本TPMT460位点的酶切结果

;我室开展的工作（二）

——药物转运体的药物基因组学研究

;中国人群ABCG2遗传多态性识别及其功能评价;我们建立了检测BCRPQ141K、Gln126stop、G34A三个非同义SNP的PCR-RFLP方法，并对汉族96人、维吾尔族132人、蒙古族63人进行基因型分析，正在进行基因型鉴定，随后准备进行数据分析。;我室开展的工作（三）

——抗瘤药物基因组学研究

;卢比替康;卢比替康胶囊口服生物利用度和药代动力学的个体差异较大，这是卢比替康的研发过程中一个必需解决的问题。

国外曾有人研究ABC家族基因多态性和个体间药代动力学差异的关系，认为ABCG2基因与卢比替康的活性代谢产物9-AC有关。

又有文献报道，BCRP、MDR、MRP和TOPO?等的遗传多态性与喜树碱类物质耐药有关。;卢比替康药物基因组学研究的总体设计;准备测定的候选基因;目前工作开展情况;四、我室发展计划;抗肿瘤药物药物基因组学的研究;药物转运体的药物基因组学研究;小结;