非甾类抗炎药.ppt

芳基丙酸类20世纪60年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在对上述结构类型的构效关系研究中，发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，1966年应用于临床后，发现它对肝脏有一定毒性。后进一步研究发现在乙酸基的α碳原子上引入甲基，得到4-异丁基-α-甲基苯乙酸，即布洛芬（Ibuprofen），不但消炎镇痛作用增强，且毒性也有所降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。第64页,共90页，星期六，2024年，5月第65页,共90页，星期六，2024年，5月第66页,共90页，星期六，2024年，5月第67页,共90页，星期六，2024年，5月芳基丙酸类药物的构效关系Ar为一平面结构芳香环或芳杂环。羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的α位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。在芳环（通常是苯环）上可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。这个疏水基团可以在羧基的对位或间位，如在羧基的间位引入疏水基团得到的非诺洛芬（Fenoprofen）、酮洛芬（Ketoprofen）、噻洛芬酸(Tiaprofenicacid)、舒洛芬(Suprofen)等,活性均有所加强。第68页,共90页，星期六，2024年，5月在芳环（通常是苯环）的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F,Cl等，可以加强抗炎活性。这是因为间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态，这有利于与受体或酶的结合。如氟比洛芬（Flubiprofen）和吡洛芬(Piroprofen)，活性均有所加强。第69页,共90页，星期六，2024年，5月芳丙酸类药物的羧基α-位碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常（S）异构体的活性高于（R）异构体，如萘普生（S）异构体的活性是（R）异构体的35倍，而布洛芬（S）异构体的活性比（R）异构体强28倍。但目前，仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体上市，其余的此类药物仍以消旋混合物的形式用于临床。第70页,共90页，星期六，2024年，5月布洛芬lbuprofen2-(4-异丁基苯基)丙酸（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid第71页,共90页，星期六，2024年，5月布洛芬的合成第72页,共90页，星期六，2024年，5月第73页,共90页，星期六，2024年，5月1,2-苯并噻嗪类1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（Oxicams），是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。该类药物是20世纪70年代，Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。本类药物虽无羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之间。该类药物的副反应的发生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应较小。后来发现，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。第74页,共90页，星期六，2024年，5月代表药物有吡罗昔康(Piroxicam)、舒多昔康(Sudoxicam)、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔康对环氧合酶-2（COX-2）的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半衰期都比较长，吡罗昔康可达36~45h。第75页,共90页，星期六，2024年，5月吡罗昔康舒多昔康美洛昔康第76页,共90页，星期六，2024年，5月噻吩昔康伊索昔康安吡昔康第77页,共90页，星期六，2024年，5月吡罗昔康Piroxicam2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide。又名炎痛喜康。第78页,共90页，星期六，2024年，5月A