外来化合物的体内过程和代谢试验.ppt

四、蓄积系数与蓄积性毒性试验LD50(n)K＝────LD50(1)（一）蓄积系数的概念：是指达到同一效应（如ED50或LD50）分次给予实验动物所需外来化合物总剂量（以LD50(n)表示）与一次给予所需剂量（以LD50(1)表示）之比，以K表示。即：?K值越大，蓄积性越弱，反之，K值越小蓄积性越强。1≤K＜3：明显蓄积3≤K＜5：中等蓄积K≥5：轻度蓄积K＜1：高度蓄积（二）蓄积性毒性试验1固定剂量法1）按常规方法测出受试化学物质的LD50；2）再取一批条件相同的实验动物，分成两组，20只／组左右，一组为试验组，另一组为对照组，雌雄分别进行。3）每日以一定剂量受试物灌胃，可在1／20～1／50LD50之间选择剂量，由于剂量固定，每日应根据体重调整灌胃量。4）同时每日观察和记录实验组动物的累积死亡数，直至累积死亡数达实验动物总数一半为止，计算累积总接触剂量。按公式：???????????5）若接触剂量已累积达五倍LD50，而受试动物死亡仍未达到半数，也可终止试验，并作出K＞5的结论。LD50(n)K＝────LD50(1)2定期递增剂量法1）在测出受试物LD50后，同上法选择条件相同的试验动物，分成对照组与接触组，每组动物亦20只左右，雌雄分别进行。2）试验开始时的最初4天，每天给予动物1／10LD50的剂量然后以四天为一期，每期的每日剂量递增为前一期每日剂量的1.5倍。3）直到有半数动物死亡或累积剂量达到LD50的5倍为止。如按上述剂量递增，到第20天，累计剂量即可达到LD50的5.3倍。此法时间最长一般不超过28天。其余K值计算和蓄积系数评定与前述方法相同。第一节生物转运一、生物转运机理简单扩散(simplediffusion)外来化合物由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低一侧扩散的过程。特点：不需要消耗能量，外来化合物与膜不发生化学反应，生物膜不具有主动性。影响因素：浓度梯度、脂溶性、解离状态2载体扩散不易溶于脂质的外来化合物，利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程。也可称为易化扩散或促进扩散（facilitateddiffusion)。其主要特点是：①转运过程需要载体参加，但不消耗代谢能量；②生物膜具有一定主动性或选择性例：水溶性葡萄糖由胃肠道进入血液、由血浆进入红细胞并由血液进入神经组织都是通过载体扩散。3主动转运（activetransport)外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。其主要特点是：①可逆浓度梯度转运，故消耗一定的代谢能量；②转运过程需要载体参加。③载体既然是生物膜的组成成分，故有饱和性。④主动转运有一定的选择性。⑤如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生竞争抑制。4滤过(filtration)滤过是外来化合物透过生物膜上亲水性孔道的过程。孔道直径：一般0.4~4nm;如小肠上皮细胞，0.4nm;肾小球7~10nm凡不溶于脂质，分子直径小于亲水性孔道的物质，可随水分子滤过。5胞饮和吞噬液体或固体外来化合物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮（pinocytosis)，后者称为吞噬(phagocytosis)。机体内外来异物的消除，例如白细胞吞噬微生物，肝脏网状内皮细胞对有毒异物的消除都与此有关。二、吸收1概念吸收是外来化合物经过各种途径透过机体的生物膜进入血液的过程。2吸收途径1）消化道吸收及影响因素胃肠道中pH值外来化合物的溶解度和分散度脂水分配系数胃肠蠕动和胃肠道内容物2）皮肤吸收及影响因素化学物浓度、脂溶性、分子量大小皮肤角质层厚度、接触部位与面积气象条件、劳动强度3）呼吸道吸收毒物状态颗粒大小与吸收部位〉10um上呼吸道、气管、支气管3~10um肺泡管0.5~3um肺泡0.5um悬浮，易被呼出分配系数=毒物在肺泡内空气中中的浓度（mg/L)毒物在血液中的浓度（mg/L)3）呼吸道吸收溶解度与分子量肺的通气量和血流量血气分配系数