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新药设计与合成复习资料

软药是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后；前药将药物经过化学结构修饰

后得到的在体外无活性或；硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物；软药与

前药的异同点：都是进入体内后都可按预期方式；先导化合物简称先导物，是通过各种途径

和手段得到的；的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药；先导优化方法：经

结构剖析与改造，确定与药理活性有；定量构效关。

软药是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可

以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性，这类药物被称为软药。

前药将药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或或性较小、在体内经酶或非酶

的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物，称为前体药物，简称前药。

硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代

谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。

软药与前药的异同点：都是进入体内后都可按预期方式发生代谢。区别在于软药本身有

活性，代谢的结果是失活；而前药本身无或低活性，代谢的目的是活化。软药与硬药都是有

效药物，不同的是软药在体内呈现药理作用后，极易被代谢失活（毒），避免出现不良反应

和毒性；而硬药基本不经历代谢过程以原形排出。

先导化合物简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构

的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。先导化合物的优化：

因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，

药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想

的药物，这一过程称为先导化合物的优化。

先导优化方法：经结构剖析与改造，确定与药理活性有关的药效基团，根据不同的目的，

（改善药效学或药动学性质），通过生物电子等排体，前药原理，拼合原理以及类似物和拟

肽设计等进行构效关系，定量构效关系或三维定量构效关系研究，可发现一大批具有相同基

本结构的优良药物。

定量构效关系（QSAR）是药物活性与化学结构之间的定量关系。电子等排体：电

子等排体是指具有相同数目的原子，相同的电子总数，相同的电子排列的原子或分子，离子，

因而又称为同电异素体，例如，—COO—、—CO—、—NH—、—CH2—等基团是电子等排

体，—Cl、—Br、—CH3等也是电子等排体。

生物电子等排体：凡是有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子。

经典的生物电子等排体包括Grimm的氢化物替代规律及Erlenmeyer定义所限定的电子

等排体。取代基团的形状、大小和外层电子构型大致相同,组成基团的原子数、价键数、不

饱和程度及芳香性等方面极其相似,按照Erlenmeyer氢化物取代规律可分为一价、二价、

三价、四价及环内等价5种类型。

非经典的生物电子等排体不符合Erlenmeyer的电子等排定义,基团的原子数可以不同，

形状和大小变化亦较大，但保留了原基团的pKa值、静电势能、最高占据分子轨道和最低

空轨道等性能，因而仍显示相应的生物活性，如—CO—和—SO2—以及—SO2NH2和—

PO(OH)NH2等。

电子等排体的应用：1环与非环结构及构象限制。如己烯雌酚和雌二醇。2可交换的基

团。如磺胺类药物。3基团反转。如哌替啶是一个哌啶的乙酯。

合理药物设计根据药物作用的靶点生物大分子（受体或酶）的三维空间结构来模拟与

其向嵌合互补的天然配体或第五的结构片段来设计活性化合物分子的方法。

致死合成与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，与基本代谢物竞争

性或干扰基本代谢物的利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合

成，从而影响细胞的生长。类似物设计以现有药物或具有生物活性的物质为先导物，按预

定的设想经结构修饰或改造，以获得疗效比先导物更好、毒副作用更小的新药。

生物烷化剂抗肿瘤药物的一类。这类药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有

活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如或某些