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醛固酮产生腺瘤中细胞死亡和增殖机制

摘要

醛固酮产生腺瘤(APA)是原发性醛固酮增多症(PA)的主要病因之一，目前

对于其自主分泌醛固酮机制的研究主要集中于体细胞驱动基因突变的筛

查。然而，在APA中，肾上腺皮质细胞的死亡和增殖，以及腺瘤的发生

和发展的具体机制尚无定论。本文结合近期已发表的肾上腺组织相关的基

因组学、转录组学、代谢组学及表观遗传学等的研究，综述APA中细胞

死亡与增殖机制的研究进展。

原发性醛固酮增多症(primaryaldosteronism,PA,简称原醛症)是由肾上

腺皮质球状带自主分泌醛固酮增多所致，典型的临床表现为高血压伴/不伴

低血钾，最常见的病因分型为醛固酮产生腺瘤(aldosterone-

producingadenoma,APA)和特发性醛固酮增多症

(idiopathichyperaldosteronism,IHA,简称特醛症),分别占原醛症的35%

和60%左右。近年来，APA中引起醛固酮自主分泌的机制已经基本明

确，90%以上由醛固酮产生驱动基因突变所致。但异常的细胞死亡和增殖，

以及腺瘤的发生发展的机制目前尚无定论。本研究拟从多个角度总结并

讨论APA中细胞死亡和增殖的可能原因，以更深入地阐释其病理生理机制

1醛固酮产生驱动基因突变对细胞增殖和凋亡的影响

随着基因测序技术的进展和研究者对于APA病因探索的加深，近十年来，

多种醛固酮产生驱动基因变异如KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3和

CACNA1D基因变异对激素分泌的促进作用得以证实。此外，在一小部分

APA中也发现了CACNA1H基因、CLCN2基因和CTNNB1基因突变的

存在。其中，突变比例最高的基因KCNJ5编码钾通道Kir3.4,生理情况

下，处于开放状态，外流，维持膜电位处于超极化的状态；当

Kir3.4K+

KCNJ5基因发生突变后，Kir3.4对K+的选择性丧失，表现为对Na+通透性

增强，Na+持续内流，导致膜去极化，细胞膜去极化激活了电压门控的钙通道，

导致钙内流，并进一步激活肌浆网释放Ca2+,从而细胞内Ca2+增加，激活

醛固酮合成酶(CYP11B2),合成醛固酮增多。

多项研究表明KCNJ5突变型APA在体积上要大于其他基因突变型APA,

但KCNJ5基因突变在肾上腺细胞增殖和肿瘤生长中的促进作用尚未得到

证实。相反的，有研究表明，、和L168R突变甚

KCNJ5-G151RG151E

至起到抑制细胞增殖和/或促进细胞凋亡的作用。此外，KCNJ5基因突变

所致的Na+大量内流可引起细胞肿胀破裂，该过程产生的细胞毒性也会导

致细胞广泛死亡。上述实验结果难以解释腺瘤的产生以及携带突变的腺

瘤体积增大的原因。有学者认为，KCNJ5突变型APA可能具有特殊的基

因转录谱，出现其他促增殖的因子的表达异常，以抵消其携带的突变本身的

抑制增殖和促进凋亡作用。

除KCNJ5基因外，其他较为常见的醛固酮产生驱动基因ATP1A1、

ATP2B3和CACNA1D的致病机制虽不完全相同，但也是通过一系列改变

引起Ca2+内流而促进醛固酮产生和分泌的。Ca2+信号通路调控着大量

对细胞生存至关重要的细胞功能，但Ca2+超载也会导致细胞毒性并引发

细胞的凋亡/死亡。对于上述突变所致的Ca2+信号激活，除了醛固酮分泌

的促进作用外，其对细胞增殖和凋亡的影响缺乏更深入的研究。

2转录组学研究证实的影响肾上腺细胞增殖的分子

尽管APA转录组分析在方法上存在相当大的异质性，许多研究仍报道了一

致的发现，这对寻找在醛固酮异常产生中起作用的基因和信号通路，并揭示

APA发生发展过程中基因表达水平的全模式变化有重要意义。本文重点

关注APA中涉及细胞死亡和增殖机制的差异表达基因，以明确在APA中影

响肾上腺细胞增殖的相关分子及它们可能的作用机制。

Ca2+信号通路参与APA中醛固酮的异常合成，转录组学研究中对该通路

上的相关分子多给予重点关注。Paolo等发现，一种在APA中表达上调的

钙传感器蛋白VSNL1可以保护人肾上腺皮质癌细胞