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免疫治疗的机制与未来

主要内容免疫学基本概念现有免疫治疗的机制免疫联合治疗原理及探索

固有免疫与适应性免疫innateAdaptive演变进化相互影响相互合作固有免疫适应性免疫Innate固有免疫快速应答一直存在模式识别巨噬细胞等Adaptive适应性免疫慢几天-几周需要基因重排特异性蛋白识别B细胞，Th，Tc细胞等人类的免疫系统具有免疫监视、防御、调控的作用分为固有免疫和适应性免疫肿瘤治疗中的免疫治疗，通常指的是适应性免疫

肿瘤细胞的微环境肿瘤微环境,即肿瘤细胞产生和生活的内环境,其中不仅包括了肿瘤细胞本身,还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞,同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。

T细胞在适应性免疫中扮演重要角色①②③TCR协同刺激分子抗原肽/MHC配体TCR：T细胞受体APC：抗原提呈细胞抗原提呈细胞将抗原肽/MHC传递给T细胞；T细胞将被激活发生免疫效应T细胞分化为三类效应T细胞：CD8+（细胞毒性T细胞）：杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞CD4+（辅助T细胞）：产生细胞因子，辅助CD8+细胞活化及B细胞抗体生成Treg（调节T细胞）：抑制其他淋巴细胞活性，调控免疫应答

T细胞的功能受多种因素调控1.MellmanI,etal.Nature.2011;480(7378):480-9.2.PardollDM.NatRevCancer.2012;12(4):252-64.3.McDermottDF,etal.CancerMed.2013;2(5):662-73.协同抑制分子协同激活分子T细胞功能受协同刺激信号和协同抑制信号共同调控1,2：T细胞活化后需进行负向调控，以控制免疫应答的程度及持续时间T细胞同时表达多种协同刺激分子和协同抑制分子，共同调控T细胞活性免疫检查点是免疫系统中的抑制受体和抑制信号通路2维持自身耐受（阻止自身免疫）免疫应答过程中，保护组织免受损伤在肿瘤组织中可能被肿瘤利用形成免疫逃逸免疫检查点现有免疫治疗的前提：与免疫逃逸相关性强

主要内容免疫学基本概念现有免疫治疗的机制免疫联合治疗原理及探索

现有的免疫治疗手段肿瘤免疫治疗：通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。免疫治疗方法：单克隆抗体类免疫检查点抑制剂治疗性抗体癌症疫苗细胞治疗小分子抑制剂等

肿瘤的免疫循环血管淋巴结肿瘤T细胞动员和激活（抗原呈递细胞T细胞）T细胞迁移至肿瘤（细胞毒性T细胞）T细胞浸润肿瘤（细胞毒性T细胞，内皮细胞）识别肿瘤细胞（细胞毒性T细胞，肿瘤细胞）杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递（树突状细胞、抗原呈递细胞）ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.通过抗原呈递细胞对肿瘤抗原的处理和呈递，促使抗肿瘤CD8+细胞毒性T细胞（CTL）和CD4+辅助T细胞的激活和增殖，并杀伤肿瘤细胞。

肿瘤的免疫循环中的潜在治疗靶点血管淋巴结肿瘤T细胞动员和激活T细胞迁移至肿瘤T细胞浸润肿瘤识别肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.化疗、放疗、小分子靶向疗法肿瘤疫苗IFN-αGM-CSFAnti-CD40TLR拮抗剂Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF过继免疫细胞Anti-PD-L1/PD-1

单个肿瘤细胞逃避免疫监视后逐渐形成肿瘤组织免疫清除免疫平衡免疫逃逸Dunn,GP,etal.Immunity2004;21:137-48

CTLA-4和PD-1/L1的作用机制早期T细胞活化（淋巴结）效应期（外周组织及肿瘤微环境）血管1.AnagnostouVK,etal.ClinCancerRes.2015;21(5):976-84.2.PardollDM.NatRevCancer.2012;12(4):252-64.3.McDermottDF,etal.CancerMed.2013;2(5):662-73.CTLA-4作用于T细胞活化的早期阶段1,2肿瘤细胞膜表面的PD-L1或PD-L2，与T细胞表面的PD-1结合后，介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能T细胞增殖↓细胞因子生成↓细胞