北京大学人民医院许俊堂华法林的正确使用.docx

北京大学人民医院许俊堂

写在课前的话

华法林诞生80多年以来，始终是唯一的口服抗凝药物，其效果得到了很多临床试验和临床实践的验证。但任何事物都是双刃剑，华法林亦是如此，只有合理应用才能到达最好的疗效。本课程将具体的介绍华法林的作用机制、药代动力学与药效学、监测指标PT/INR的测定及其剂量调整，使大家对这种口服抗凝药有更加全面的生疏。

一、概述

〔一〕华法林的效果和安全性

华法林诞生80多年以来，始终是唯一的口服抗凝药物，其效果得到了很多临床试验和临床实践的验证。华法林是一种格外好的药物，抗凝效果好，但其安全性始终是大家关心的问题。华法林用好格外安全，依据国际大规模临床试验的结果，华法林用好，其安全性和阿司匹林无明确的统计学差异，甚至于其劝慰剂比照组也无明显差异。但假设华法林用不好，不但效果可能不好，而且安全性也会出问题，会导致严峻出血，甚至导致病人的死亡。华法林价格廉价，用药价效比格外高。

〔二〕华法林主要缺陷

华法林效果格外好，安全性可以承受，但此药物也有缺陷。

1、药代动力学方法：不同的人口服一样剂量的华法林，到达的抗凝效果并不一样，而且在同一个体，在不同的时间阶段，也会发生很大的变化。

2、药效学：由于上述药效动力学方法的特点，造成华法林的药效学方面也随时发生波

动。

3、起效慢：华法林的抗凝效果需要差不多7天才能到达有效的抗拴水平。

4、监测：华法林的使用必需监测国际标准化比值，较麻烦。

5、安全性：华法林用不好会带来安全性的担忧。

〔三〕华法林作为比照药存在的问题

华法林现已成为各种抗凝药物，尤其是研发的口服抗凝药物的标准比照药。华法林本身效果格外好，用好了安全性可以承受。但现在很多时候，由于医生不会用或患者的担忧药的依从性，存在很大的问题。在抗凝的临床试验过程中，这些问题都应得到充分生疏。另外华法林作为比照药，必需要调整好药物的剂量。药物的剂量调整即依据国际标准

化比值。假设在临床试验中，华法林用药在大局部时间之内R2没有到达临床试验所要求的水平，或超过此水平，就会造成华法林血栓大事或出血大事的增加，造成患者退出试验或提前终止试验的增加，影响了对药临床试验过程的推断。

二、华法林的作用机制

华法林主要作用于凝血瀑布反响中外源性凝血系统，作用于从组织因子Ⅶ因子复合物开头的凝血瀑布反响始动和以后的几个阶段，即影响凝血瀑布反响中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性。

肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ无活性，即此时只有抗原性，没有活性。凝血因子必需在肝脏经过羧化过程才能获得抗拴的活性。羧化过程需要复原型维生素K的参与，华法林抗凝的机制就在于抑制维生素K的复原过程，抑制维生素K复原过程中的酶的活性，使得维生素K不能由氧化阶段变成复原的形式，影响肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化过程，使得这些凝血因子停留在有抗原无活性的阶段。

左图所示为肝脏凝血因子的合成和华法林的作用机制。Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成后，同时肝脏还合成蛋白C和蛋白S，即抗凝的因子。凝血因子和抗凝因子的共同方面就在于都需要羧化过程，使得它们活化，否则二者只有抗原无活性。复原型维生素K是羧化过程所必需的关心因子。在自然状态下维生素K都是以氧化形式存在，口服的维生素K或是其他形式的维生素也均为氧化形式。氧化形式在体内需要经过环氧化物复原酶把它变化复原形式，复原形式的维生素K才能够参与主肝脏合成的凝血引资和抗凝引资的羧化和活性过程。华法林的作

用就在于抑制环氧化物复原酶，抑制了酶以后，维生素K就不能够被复原，不能参与凝血引资的羧化过程，起到抗凝的作用。

三、华法林的药效学和药代动力学

〔一〕华法林的药代动力学

华法林口服吸取格外好，生物利用度格外高，药物的绩效反响好，在安康个体口服90分钟后血药浓度可到达顶峰；半衰期，消旋体的半衰期为36～42小时，在血浆中几乎百分之百与血浆蛋白结合。胎儿的血药浓度跟母体接近，因此孕妇假设口服华法林，胎儿血液中华法林浓度跟母体接近，这一点在抗凝的过程中，对于孕妇要充分考虑。但人的乳汁中没有觉察华法林的存在，因此哺乳期的妇女口服华法林，对生儿无影响。

〔二〕华法林的剂效反响

华法林的剂量反响关系变异格外大，受很多因素影响，因此临床上要对华法林进展监测。影响包括个体间的不同，也包括同一个体的变化；华法林的药代动力学，也就是华法林的吸取、代谢、排泄方面不同，抗凝效果也会有不同；技术因素也有影响，例如检测试验室的指标，也会影响华法林的监测。

〔三〕华法林的代谢酶

现在口服的华法林是一种外消旋的混合物，为异构体，包括R和S。华法林主要经过肝脏的P450系统进展代谢，S异构体主要经细胞色素酶的2C9来代谢，R异构体主要经过细胞色素酶的1A2和3A4进展代谢。