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洁净等级和洁净空调-对无菌万级及非无菌药品的洁净要求

提出的问题系统地讲解一下国内所谓的“无菌万级区”的管理介绍美国、欧盟的洁净区分级管理

国内外洁净区标准研讨è欧、美和WHO标准回顾F基本概念F标准介绍F发展趋势F非无菌药品è我国现有标准的误区F万级无菌F更衣室èHVAC-检漏和风速测试

级别、定义及概念英制标准中把1立方英尺中直径≥0.5μm的微粒数作为洁净级别的级别，100级，指每立方英尺中的粒子数有100个。1米=3.28英尺1米3=35.29英尺3公制级别以立方米中微粒对数命名，如M3.5相当于英制中的100级

我国GMP与国际间差距中外GMP篇幅比较（中文字数）分通无菌品小WHOGMPEUGMPFDACGMP中国GMP2.6~2~1万3.6万~3万~9万~1万~1万7万~20.740.15万中文字数用计算机统计，欧盟GMP通则不包括原料药显而易见，我国《规范》篇幅过短

FDA无菌药品GMP指南人用药厂及兽药厂上报行业指南无菌制造工艺生产无菌药品的CGMP5万字灭菌工艺验证指南2万字

欧、美无菌药品GMPCGMP无菌药品è7万字（5万+2万）欧盟无菌药品欧盟无菌药品GMP附录è~1万字è2005-09-21有增补版，与FDA2004-09标准已经一致中国无菌药品è0.15万字è无菌万级的由来è对非无菌药品的环境要求

洁净区悬浮粒子分类系统对照表美国（209E）美国（习惯分类）ISO/TC（209）（GMP）EECWHO（GMP）ABCDM3.5M3.5M4.5M6.5100100ISO5ISO5ISO7ISO8ABCD10000100000

USP281116引用了209E、ISO对洁净级别划分标准范围级别名称≥0.5μm粒子数/ft国际制(公)美国惯用(英)粒子数/m10.033电子工业M1M1.5M2－10.2831.0035.3－10－1001002.8M2.5M335310.0100028.3M3.5M43530100制药工业－1000－100003530010000035300010000003530000283M4.5M5100028301000028300100000283000M5.5M610000－M6.5M7100000－10000000

USP281116洁净级别标准表浮游菌区域cfu/m3表面菌*手套*衣服*关区M3.51003335控制区M5.5510地10000201020控制区100000100－－－药典标准中有关键区提法。FDA无菌制造工艺生产的无菌药品CGMP指南要求：关键区正常情况不得检出菌。表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法24-30cm2

FDACGMP-2004-09-摘录关键区指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的环境区域。在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点以层流方式送风，风速应足以吹除灌封区的微粒。一般情况下，风速在27m/min(1?20％)，即0.45m/S(1?20％)就已足够。多粉尘操作或设备结构干扰层流，风速还需加大FDArecommendconductingnonviableparticlemonitoringwitharemotecountingsystem远程空气粒子监控系统（CGMP摘录）

FDA对洁净区的设置①FDA建议，整个无菌灌装室可设定为100级（ISO5，企业在灌装间满布高效过滤器）②无菌生产线直接相邻的区域至少应为动态1万级（ISO7）③企业可将此区域设为1000级（ISO6）④次重要的区域，如设备清洁，则可为10万级（ISO8）

美国的洁净度标准可见：洁净厂房的洁净度按尘粒划分，在209E及ISO标准中，均无风速、换气次数及微生物指标美国制药行业的洁净区标准收载入USP1116在2004年9月无菌工艺指南中有层流的要求除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区有气流组织＋风速的要求悬浮粒子动态连续监控的要求须对浮游菌、沉降菌、表面微生物监控

欧盟GMP2002微粒指标静态动态级别尘粒最大允许数/m3≥0.5μm3500≥5μm1≥0.5μm3500≥5μm1ABCD350013500003500000不作规定2000350000350000020002000020000不作规定A级风速为：（指导值）级别分动态及静态；5μm：1应视作不检出；2005年9月21日修改，考虑光散射及电子噪声等可能误报，标准为20个/m3应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续测定

欧盟GMP2002微