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伊马替尼治疗胃肠道间质瘤耐药的相关分子机制研究进展2024

摘要

研究胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)伊马替尼耐药的机制，开发新的治疗靶点和治疗方案，对改善GIST患者的长期预后具有重要意义。本文从GIST的分子特征、伊马替尼耐药机制、非编码RNA、溶酶体、关键蛋白和成纤维细胞生长因子2(fibroblastgrowthfactor-2,FGF-2)等方面对GIST伊马替尼耐药机制的研究进行了综述。研究表明，不同的耐药机制网络之间是相互联系的。伊马替尼治疗和联合抑制多种耐药机制有望成为GIST治疗的新选择。此外，基于耐药机制的识别实施个体化治疗将为伊马替尼耐药的GIST患者提供新的辅助治疗选

择，从而延缓GIST的进展。

前言

胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)是主要来源于Cajal间质细胞(interstitialcellofCajal,ICC)肿瘤，ICC是负责胃肠道运动的起搏细胞。GIST大多数起源于胃(60%)和小肠(30%),也可以在十二指肠(4%～5%)、直肠(2%～4%)、结肠(1%～2%)和食管(1%)中发现。全球GIST的年发病率为10～15/100万，20%~

30%的GIST患者表现出恶性行为，恶性GIST患者的5年生存率为

35%～65%[1]。GIST是一种异质性肿瘤，包括多种分子表型。GIST中通常具有排斥的基因突变以发挥致瘤突变，其中以KIT或血小板衍生生长

因子受体a(platelet-derivedgrowthfactorreceptoralpha,PDGFRA)

突变最为常见[2]。经过免疫组织学证实的GIST标准治疗方法如下：对于可切除但无转移的GIST,手术切除是首选；对于不可切除的、转移性或复发性的GIST,酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors,TKI)

的应用是目前主要的治疗方法[3],2002年，甲磺酸伊马替尼(imatinib,

IM)被批准用于治疗复发性/转移性或不可切除的GIST,并迅速成为标准的一线治疗，伊马替尼是靶向KIT和PDGFRA的选择性酪氨酸激酶抑制剂，显著改善了患者的5年生存率和中位无进展生存期(medianprogression-freesurvival,mPFS),40%～50%的高危GIST患者在

术后5年内发生局部复发或转移性疾病，其预后非常差，中位总生存期

(medianoverallsurvival,mOS)仅为12～19个月[1]。然而，由于

KIT的继发性突变，14%的GIST患者对伊马替尼初始耐药，约50%的患

者在治疗2年后出现继发性耐药[4]。为了克服对伊马替尼的继发性耐药性，

开发了更有效的TKI抑制剂，舒尼替尼(sutent)、瑞戈非尼(stivarga)

和ripretinib分别作为GIST的二线、三线和四线药物，分别延长转移或复发患者的mPFS5.6、4.8和6.3个月。Avapritinib最近也被FDA批

准，转移性PDGFRA-D842VGIST患者的mPFS为29.5个月，非D842

VGIST患者为3.7个月[5]。

为研究伊马替尼继发耐药的机制，开发新的治疗靶点和治疗方案，对改善

GISTs患者的长期预后具有重要意义。本文将从GIST分子亚型、非编码RNA、溶酶体的螯合作用、FGF-2介导的信号通路和关键蛋白等方面对

近5年来伊马替尼继发耐药机制的研究进行讨论和总结。

01、GIST的分子特征

根据驱动基因的突变，GIST可大致分为KIT突变型、PDGFRA突变型和

KIT/PDGFRA野生型(wildtype,WT)GIST。超过90%的GIST在

免疫组织化学上对KIT染色呈阳性，70%～85%的具有测序数据的肿瘤具有可识别的功能获得性KIT突变[6]。KIT是受体酪氨酸激酶家族中的

145kDa跨膜糖蛋白，由胞外结构域(外显子1～9编码)、跨膜结构域

(外显子10)、近膜结构域(外显子11)和酪氨酸激酶结构域(外显子13～21)组成[1]。其配体中的干细胞因子(stemcellfactor,SCF)[7],

可引起受体二聚化和活化。KIT激活后，随后通过磷酸肌醇3-激