遗传性非息肉病性大肠癌专家讲座.pptxVIP

遗传性非息肉病性大肠癌

HerediaryNonpolyposisColorectalCancer温州医学院从属第一医院胃肠外科朱冠保遗传性非息肉病性大肠癌第1页

大肠癌(colorectalcancer,CRC)是最常见恶性肿瘤之一,近年来其发病率呈上升趋势环境原因及遗传原因在其发病过程中起主要作用遗传性非息肉病性大肠癌第2页

遗传原因造成大肠癌主要有两种家族性大肠腺瘤息肉病(familialadenomatouspolyposis，FAP)造成大肠癌,约占CRC总数1%遗传性非息肉病性大肠癌(herediarynonpolyposiscolorectalcancer,HNPCC),约占CRC总数15%～18%。遗传性非息肉病性大肠癌第3页

一HNPCC分子机制研究

及分子病理检测

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分子机制研究及分子病理检测HNPCC是一个常染色体显性遗传性疾病,其遗传学基础为错配修复基因(mismatchrepair,MMR)突变当前已克隆出错配修复基因有hMLHl、hMSH2、hMSH6、hPSMl、hPSM2、hMSH3、hMSH5MMR表示产物为错配修复蛋白,为一个核酸水解酶,在DNA复制过程中水解错配碱基从而使DNA能准确地复制,确保人类遗传保守性和稳定性。遗传性非息肉病性大肠癌第5页

分子机制研究及分子病理检测假如该基因发生突变,错配修复蛋白表示量就会下降、不表示或出现截短,使DNA复制错误增加,微卫星不稳定(MSl)而致大肠癌及其它肠外肿瘤发生。遗传性非息肉病性大肠癌第6页

分子机制研究及分子病理检测MMR基因家族中各种基因在HNPCC发病中所起作用不一样约在40%～70%HNPCC病人中检测到MMR基因错义、移码等突变hMLHl及hMSH2突变约占全部突变80%,说明hMLHl及hMSH2在HNPCC发病中起主要作用。遗传性非息肉病性大肠癌第7页

分子机制研究及分子病理检测携带hMLHl、hMSH2基因突变人其在70岁前发生大肠癌绝对危险为70%～90%其它肠外肿瘤如子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌等发生率显著升高遗传性非息肉病性大肠癌第8页

分子机制研究及分子病理检测分子水平对HNPCC了解有利于区分于其它散发性大肠癌特征,了解基因诊疗在HNPCC临床诊治中价值HNPCC发生主要分子遗传学基础是错配修复基因突变检测该基因突变是确定HNPCC最根本标准,含有前瞻性作用,能够在HNPCC病人和家眷未发病前了解其发病危险程度,从而进行随防,以发觉早期癌和预防癌。遗传性非息肉病性大肠癌第9页

分子机制研究及分子病理检测惯用直接检测MMR基因突变方法:单链多态性分析蛋白截断试验变性凝胶电泳直接测序等各种检测方法均不能检测出全部HNPCC病人遗传性非息肉病性大肠癌第10页

当前惯用检测方法(1)扩增、检测其基因组DNA:提取组织或淋巴细胞中基因组DNA,利用内含子、外显子交界处设计引物,分别扩增多个外显子,然后进行琼脂糖电泳或SSCP。该方法优点是用DNA作模板,防止了RNA操作繁琐与RNA酶降解危险性,且检测完整无遗漏。缺点是需要多对引物及屡次PCR,耗资费时遗传性非息肉病性大肠癌第11页

当前惯用检测方法(2)分段扩增患者及正常对照hMSH2、hMLH1之cDNA,然后电泳及SSCP检测(3)IVSP(invitrosynthesizedprotein)法:即提取mR-NA,反转录出cDNA,再经PCR扩增,产物进行体外转录、翻译,电泳比较蛋白产物,依据缺点性蛋白,再检测其基因改变遗传性非息肉病性大肠癌第12页

当前惯用检测方法(4)检测突变相对集中hMSH2ex-on5。因为exon5突变率约占HNPCC突变总数10%,能够将exon5PCR产物经MSeI消化,正常产生69nt和17nt两个片段;而突变者产生39、30、173个片段此法检验相对热点exon5较为快捷,但漏诊率高遗传性非息肉病性大肠癌第13页

二临床特点

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二临床特点HNPCC是起源于DNA错配修复基因突变常染色体显性遗传疾病遗传这些突变个体一生患结直肠癌风险为80%与FAP不一样是HNPCC病人极少表现为腺瘤性息肉,但显示结直肠癌早发和转移,从而显示快速腺瘤到癌过程。遗传性非息肉病性大肠癌第15页

发病特点(1)早期发生大肠癌，其诊疗年纪平均为45岁,易于发生在右半结肠。这同散发性结直肠癌平均65岁和主要发生于左半结肠相有所区分（2）HNPCC病人多发生同时性或异时性结直肠癌,而且显示黏液百分比增加和肿瘤分化低,肿瘤边缘淋巴细胞增生(3