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替米考星的应用现状(综述部分)

替米考星(Tilmicosin)是一种较新的由泰乐菌素半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素，八十年代由英国Elanco动物保健品公司开发成功。由于其特殊的抗菌活性和药动学特征，该药已被批准临床用于牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物感染性疾病的防治，特别是畜禽呼吸道疾病，如家畜放线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病和鸡霉形体病等及泌乳动物乳房炎的治疗。为了解替米考星及其应用，现将有关其抗菌活性、药动学、药效学、毒理学与临床应用等方面的研究分别概述如下。

1抗菌活性替米考星具有同泰乐菌素相似的广谱抗菌活性，对革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌及霉形体具有比泰乐菌素更强的抗菌活性。Inamoto等报道，替米考星(TMS)、金霉素(CTC)、甲砜霉素(TP)和泰乐菌素(TS)对日本1985～1989年间从猪肺炎损害部位分离出的61株多杀性巴氏杆菌和35株胸膜肺炎放线杆菌的抗菌作用，大多数菌株对TMS、CTC、TP敏感。CTC和TP分别在3.13μg/ml和0.78μg/ml时对51株(83.6%)和46株(75.4%)多杀性巴氏杆菌有抑制作用。TS对几乎所有菌株的抗菌活性较低，MIC≥6.25μg/ml。TMS对23株(37.7%)多杀性巴氏杆菌的MIC≥1.56μg/ml，但在3.13μg/ml时，TP和TMS分别能抑制32株(91.4%)和33株(94.3%)放线杆菌，可见作为同一大环内酯类药物，泰乐菌素对两种细菌的抗菌活性均不及替米考星。SalmonSA等用从美国、加拿大分离到的515株致病菌对头孢噻呋、恩诺沙星、红霉素、磺胺二甲嘧啶、壮观霉素、林可霉素、磺胺嘧啶/TMP、氨苄青霉素和替米考星等9种药物的敏感性进行测定。结果发现，抗菌作用最强的是恩诺沙星和头孢噻呋，替米考星对巴氏杆菌和胸膜肺炎放线杆菌活性中等。替米考星对鸡霉形体表现出较强的体外抗菌活性。Jordan等报道了替米考星和泰乐菌素对家禽6株鸡败血霉形体和3株滑液霉形体的体外MIC值。替米考星对6株鸡败血霉形体的MIC值分别为：＜0.0125、0.0025、0.0025，＞12.5、0.004、0.1、0.0125、0.006和0.025μg/ml；而泰乐菌素的MIC值则分别为：＜0.0125、0.02、0.02、3.2、0.016、0.8、0.0125、0.025和0.025μg/ml。Ziv等应用替米考星对从奶牛乳房炎分离的112株金黄色葡萄球菌和其它致病菌进行MIC-90测定。结果替米考星对乳房炎金黄色葡萄球菌和链球菌均很敏感，其中对化脓性链球菌活性最强(MIC-90为0.04μg/ml)。替米考星在小于.3.12μg/ml时能抑制90.8%的其它革兰氏阳性乳房炎致病菌。

2药动学研究已在奶牛、奶山羊、绵羊、牛、猪等动物进行了替米考星药物动力学研究，但未见家禽的药动学报道。替米考星在家畜体内的主要药动学特征是：内服和皮下注射吸收快，血中消除半衰期较长，具有良好的组织穿透力，能迅速而较完全地从血液进入乳房，乳汁中药物浓度高，维持时间长，乳汁中消除半衰期长达1～2d。此外，替米考星在肺组织中药物浓度高，体内表观分布容积大。Ziv等报道了替米考星在奶牛体内的药动学特征。静注(10mg/kg)后表现较低的血药浓度和较大的表观分布容积(＞2.0l/kg)，血液中消除半衰期为46.4～72.8min，给药30min时，乳汁和血液中药物浓度Cmax比值为30.1～10.1，乳汁中消除半衰期为22.6h。皮下注射(10mg/kg)平均生物利用度为22%，血液中消除半衰期为4.18h，给药30min内乳汁药物浓度高于血药浓度近50倍，乳汁中消除半衰期为21.06h。可见奶牛皮下注射和静注给药

药物分别比肌肉和脂肪中高40～80倍和20倍。原形药物和T2(主要在肝中)是最主要的两种残留物，原形药物在肝中的残留衰减分别为37%(第3天)、17%(第14天)和7%(第28天)。替米考星在牛、猪、绵羊和鸡体内各组织中的MRL-S值见表1(略)。

5毒理学及不良反应研究

替米考星口服急性和亚急性毒性很低，啮齿类动物LD-50大于0.8g/kg，但肠道外给药所表现的急性毒性比口服大。多种动物肌注和静注致死剂量为7.3～30mg/kg。大鼠和犬的亚慢性毒性试验表明：替米考星对心脏(引起心动过速和心扩张)和肾脏(引起肾病变)产生毒性，并影响心脏、肝和肾的相对重量。在1年试验期内，犬给予4mg/(kg·d)剂量未观察到任何影响。替米考星的特殊毒性方面，大鼠和兔的致畸试验以及大鼠繁殖试验证实无致畸或胚胎毒性，体外细菌系统和体内体外哺乳