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注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求

注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经

过充分验证后的灭菌（无菌）生产工艺。目前，注射剂的无菌保证工

艺主要有两种：

1.终端灭菌工艺：在控制微生物污染量的基础上，在药品灌封后，

通过湿热灭菌方式除菌。一般来说，本方法成本低，无菌保证水平高，

适宜于大容量注射剂和小容量注射剂的灭菌。

2.无菌生产工艺：在无菌系统环境下，通过除菌过滤法或无菌操

作法，以防止污染为目的，消除导致污染的各种可能性来保证无菌水

平。一般来说，由于本方法对环境系统的要求高，且影响无菌操作的

因素多而使得无菌保证水平比终端灭菌工艺低。无菌生产工艺一般适

宜于粉针剂，亦可适宜于临床需要但不能进行终端灭菌的小容量注射

剂。

由此，终端灭菌工艺和无菌生产工艺具有不同的系统要求、不同

的除菌方法和不同的无菌保证结果。

评价无菌保证工艺是否有效曾一度主要通过对终产品抽样进行无

菌检验来判断；由于微生物在产品中的分布是不均匀的，且抽检样品

的数量有限，故抽检的结果不能真实代表整批产品的无菌状态。国际

上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理、所用的设备与工艺是否经

过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样

才能保证灭菌（无菌）工艺的可靠性。

在业界，常用“无菌保证水平”（SterilityAssuranceLevel,SAL）

概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌

后微生物残存的概率。该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。

为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的

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SAL不得大于10，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；

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而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一般只能达到10，故仅限于临

床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。无菌生产工艺只适

用于粉针剂或部分小容量注射剂。

一、注射剂剂型选择的原则

注射剂包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以

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下）以及粉针剂三种剂型。不同的剂型所采用的灭菌工艺可能不同，

进而会影响产品的SAL，因此在评价无菌保证工艺时，需首先评价剂

型选择的合理性。

在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，

注射剂剂型选择的一般原则如下：

1．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高

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低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10。

2．对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临

床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常

无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。

3．注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，

如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。

二、无菌保证工艺的技术要求

1．大容量注射剂

（1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如

产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F012)，但

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均应保证产品灭菌后的SAL不大于10。采用其它F0值小于8的终端

灭菌条件的工艺，原则上不予认可。

（2）如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，

以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而

非大容量注射剂。

（3）工艺验证：应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可

结合生产线验证一并进行。主要包括以下试验：

①灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其

耐热性D值的测定；

②热穿透试验；

③微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工

艺构成必要的挑战，生物指