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慢性乙型肝炎临床治愈的治疗策略2024(全文)

摘要

临床治愈(又称功能性治愈)是目前国内外慢性乙型肝炎(CHB)防治指南公认的理想治疗目标。我国在CHB临床治愈研究探索及临床实践中已取得较丰富的成果，基于聚乙二醇干扰素α的治疗策略可有效提升临床治愈率。不同临床分型人群临床治愈策略的总结与优化、临床治愈持久性及远期结局的探索，对于CHB临床治愈的发展具有重要意义。解决目前存

在的瓶颈问题将是我们未来努力的方向。

慢性乙型肝炎(CHB)人群的临床治愈循证医学证据已逐渐丰富，对于低HBsAg水平的核苷(酸)类似物[nucleos(t)ideanalogues,NAs]经治、

非活动性HBsAg携带状态人群，以及儿童患者使用基于聚乙二醇干扰素a

(pegylatedinterferonalpha,PEG-IFNa)的治疗方案能实现较高的临床治愈率。免疫耐受期、不确定期、低病毒血症等人群的治疗也受到越来越多的关注，相关临床研究正在积极开展。本文将总结CHB临床治愈

前期研究并对尚需深入研究的问题进行介绍。

一、我国CHB现状与临床治愈的意义

乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染是全球重大的公共卫生问

题，据世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)报道，2019年全球HBsAg阳性率为3.8%,慢性HBV感染者为2.96亿，其中82万人死于HBV感染相关肝硬化、肝癌等疾病[1]。我国CHB负担为全球之最，约占30%[2],根据Polaris观察性研究合作组(PolarisObservatoryCollaborators)推算，2022年我国慢性HBV感染的流行率为5.6%,HBsAg阳性人数接近8000万例[3]。近年来，我国在乙型

肝炎防治方面取得了较多成果，但CHB患者的存量仍然巨大。

CHB治愈分为完全治愈和临床治愈(功能性治愈)。完全治愈即血清HBsAg检测不到，肝内共价闭合环状DNA(covalentlyclosedcircularDNA,cccDNA)和整合HBVDNA被清除[4]。由于cccDNA转录受到宿主细胞表观遗传机制的调节而稳定存在[5],目前缺少特异性靶向cccDNA的药物，完全治愈较难实现。临床治愈是国内外目前CHB防治指南公认的理想治疗目标，定义为停止治疗后HBsAg持续阴性，伴或不伴抗-HBs出现，HBVDNA低于最低检测下限，肝脏生物化学指标正常，

肝细胞内仍存在cccDNA和整合的HBVDNA[6,7]。

NAs治疗可有效抑制HBVDNA水平，但降低HBsAg水平有限，HBsAg清除率较低(0～3%),且停药后易复发[8,9],需长期服用。PEG-IFNa通过直接抗病毒和免疫调节双重作用，HBsAg清除率较高，且应答更持久[10,11],可实现安全停药。临床治愈可最大程度降低患者的肝癌发生风险

和不良结局[12,13]。HBsAg清除的患者5年肝癌累积发生率仅为0.6%~

1.5%,极大改善了患者的长期预后[14,15]。

二、CHB临床治愈的中国实践

(一)不同临床分型的治疗策略

1.NAs经治患者：

从我国OSST[16,17]和NewSwitch[18]研究，到目前全球最大的CHB

临床治愈研究队列——中国慢性乙型肝炎临床治愈(珠峰)工程项目(简称珠峰项目),NAs经治患者的临床治愈实践规模越来越庞大，且取得了良好的疗效。珠峰项目创新性设计了慢性乙型肝炎核苷(酸)类似物经治患者临床治愈技术流程”(图2),通过对不同治疗节点疗效相关指标的评价，指导NAs经治患者的治疗决策，优化基于PEG-IFNa的治疗方

案，提升患者的临床治愈率。

珠峰项目5年阶段性数据显示，对于NAs治疗后HBeAg阴性且HBsAg

≤1500IU/ml的CHB患者，经序贯/联合PEG-IFNa治疗48周的

HBsAg清除率达33.2%,其中24周HBsAg500IU/ml的患者HBsAg

清除率达36.7%,且随着治疗时间的增加，HBsAg清除率增加[19]。

该研究同时提供了3个适用于临床普及推广的指标，包括基线HBsAg水

平、治疗12/24周HBsAg下降幅度及12周丙氨酸转氨酶(ALT)升高，可早期预测CHB患者的临床治愈，