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系统性自身炎症性疾病治疗进展2024(全文)

摘要

系统性自身炎症性疾病(SAIDs)是一组以反复或持续炎症反应和多系统受累为核心表现的遗传性疾病，其中固有免疫发挥主要致病作用。根据不同通路进行JAK抑制剂、白介素(IL)-1通路抑制剂、肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂等靶向治疗已经在SAIDs中取得了很好的疗效，而随着疾病机制认识的进展、新基因的发现、新分类的提出，不断有新的靶点、新的治疗策略被应用于临床和研究。文章综述近3年SAIDs的治疗进展，

介绍治疗理念的更新，以促进对此类疾病的认识及其未来的诊治和研究。

系统性自身炎症性疾病(systemicautoinflam-matorydiseases,SAIDs)是以全身反复或持续炎症反应为核心表现的遗传性疾病，具有多系统受累的特征，其中固有免疫起主要致病作用。SAIDs的治疗充分体现了精准治疗的理念，不同致病通路的SAIDs提示了不同的经典靶向治疗策略，例如应用JAK抑制剂治疗I型干扰素病、白介素(IL)-1通路抑制剂治疗炎症小体病等。近年来，SAIDs治疗的观点也随着疾病的认识不断进展——治疗策略越来越多样，靶点的选择越来越精准化，并且体现出个体化治疗的趋势。本文总结了近3年的SAIDs包括I型干扰素病、炎症小体病、非炎症小体病及其他系统性自身炎症性疾病治疗的新策略(表

1~4),对其进展进行综述，提示未来的精准治疗及研究方向。

1新靶点的探索

1.1靶向I型干扰素病中的IL-6I型干扰素病是一组以I型干扰素通路

持续激活为特征的SAIDs。I型干扰素与细胞表面受体结合后可激活

JAK-STAT通路，因此目前I型干扰素病主要的治疗方式为JAK抑制剂。目前上市的第一代非选择性JAK抑制剂中，巴瑞替尼、芦可替尼、托法

替布在该类疾病的治疗中均有应用[42],尚无第二代选择性JAK抑制

剂(如乌帕替尼)治疗I型干扰素病的报道。尽管应用了JAK抑制剂的治疗，在一些情况下，I型干扰素病的炎症仍然难以控制，尤其是中枢神经系统炎症。2023年Wang等[1]报告了1例应用激素、芦可替尼、沙利度胺治疗后炎症仍然难以控制的Aicardi-Goutières综合征7型(AGS7)病例，加用托珠单抗的治疗后红细胞沉降率恢复正常，且皮疹得到了长达4年的缓解。此外，在1例AGS5致病基因SAMHD1变异所致的脑血管病变患者中，单用托珠单抗也取得了成功治疗效果[43]。这些病例及其治疗经验提示了I型干扰素病致病机制的复杂性——尽管I型干扰素被认为是I型干扰素病最关键的致病细胞因子，但其可能不是惟一的炎症机制，

在不同基因型所致的I型干扰素病患者中，也可能同时存在其他通路的激

活。

1.2靶向非I型干扰素病中的JAKJAK抑制剂是I型干扰素病最为经典的靶向药物，但最近的研究发现JAK抑制剂在其他类型的SAIDs中也有成功应用。化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)综合征是由

PSTPIP1基因变异所致的自身炎症性骨病，PSTPIP1蛋白与Pyrin的功

能密切相关，应用IL-1抑制剂对PAPA综合征进行治疗通常能取得良好疗效。近期Lee等[17]研究者发现PSTPIP1致病变异只能激活Pyrin炎症小体，而不能激活其他类型的炎症小体，不仅引起了IL-1β及IL-18的过度释放，而且通过IL-18诱导产生了IFN-y,进而再次激活pyrin炎症小体形成了正反馈环路。基于该机制，该团队利用托法替布或芦可替尼抑制IFN-γ下游通路，在所有PAPA患者中均取得了满意疗效。Zhang等[18]报告了3例利用托法替布治疗Blau综合征有效的病例，随后在患者细胞研究中发现NOD2表达的上游是IFN-y激活的JAK-STAT通路，利用托法替布治疗可抑制NOD2表达以及TNF-α在内的炎症因子表达[44]。除此以外，JAK抑制剂在H综合征[23]以及新发现的DPP9 [40]、HCK[36]及PLCG1[38]缺陷中均有应用并产生部分疗效。目前广泛应用的JAK抑制剂通常是广谱JAK抑制剂，而JAK-STAT通路普遍存在于多种细胞因子受体下游，如I型干扰素受体下游的JAK1/TYK2,IFN-y及IL-6受体下游的JAK1/JAK2,因此广谱JAK抑制剂可能对许多自身炎症性疾病有效