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(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利说明书
(10)申请公布号CN105085620A
(43)申请公布日2015.11.25
(21)申请号CN201510363152.2
(22)申请日2015.06.25
(71)申请人中山大学附属第一医院
地址510080广东省广州市中山二路58号
(72)发明人王欣
(74)专利代理机构广州三环专利代理有限公司
代理人郝传鑫
(51)Int.CI
C07K7/06
权利要求说明书说明书幅图
(54)发明名称
一种靶向泛素化降解Smad3的化合
物
(57)摘要
本发明提供了一种靶向泛素化降解
Smad3的化合物,所述靶向泛素化降解
Smad3的化合物是由式(Ⅰ)所示的化合物和
式(II)所示的泛素连接酶E3识别配体通过
式(III)所示的连接两者的Linker连接而
成。本发明将计算机模拟筛选与靶向泛素
化降解蛋白质技术联合应用构建了一种能
与Smad3特异结合的通过泛素化途径靶向
降解Smad3蛋白的化合物,并证实其可以
靶向泛素化降解Smad3蛋白。由于Smad3
是已知致纤维化最主要的信号蛋白,因此
该Protac理论上具有抗纤维化作用,并且
由于其分子量小可以自由进出细胞,其很
可能成为治疗纤维化的新药物,不仅具有
科学价值还具有重要的社会价值。
法律状态
法律状态公告日法律状态信息法律状态
权利要求说明书
1.一种靶向泛素化降解Smad3的化合物,其特征在于,所述靶向泛素化降
解Smad3的化合物是由式(Ⅰ)所示的化合物和泛素连接酶E3识别配体通过
连接两者的Linker连接而成,所述式(Ⅰ)所示的化合物的结构式
如下:
2.根据权利要求1所述的靶向泛素化降解Smad3的化合物,其特征在于,
所述泛素连接酶E3识别配体为式(Ⅱ)所示的化合物,所述式(Ⅱ)的结构式
如下:
3.根据权利要求2所述的靶向泛素化降解Smad3的化合物,其特征在于,
所述Linker为含有至少2个羧基的有机化合物。
4.根据权利要求3所述的靶向泛素化降解Smad3的化合物,其特征在于,
所述Linker为式(Ⅲ)所示的化合物,所述式(Ⅲ)的结构式如下:
5.根据权利要求1所述的靶向泛素化降解Smad3的化合物,其特征在于,
所述靶向泛素化降解Smad3的化合物为式(Ⅳ)所示的化合物,所述式(Ⅳ)
的结构式如下:
说明书
p技术领域
本发明涉及一种化合物,具体涉及一种靶向泛素化降解Smad3的化合物。
背景技术
器官的纤维化是人体多种疾病的最终结局,其导致包括肺脏、肝脏、肾脏、
皮肤等多种器官的功能衰竭。TGF-β是已知最重要的致纤维化因子,存在众
多的下游信号通路,而且不同通路之间存在着交互和功能整合,形成了极
为复杂的信号传导网络,其中Smads通路在调控TGF-β1介导的细胞外
基质(ECM)积聚过程中处于核心地位。已有众多研究显示Smad3是介
导TGF-β致纤维化作用的关键蛋白。Smad3基因敲除小鼠的单侧输尿
管梗阻(UUO)模型中肾脏的纤维化、炎症和凋亡明显减轻(参见
InazakiK,KanamaruY,KojimaY,Sueyoshi
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