足细胞病与糖尿病肾病.ppt

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1、足细胞的结构和功能足细胞是一种终末分化上皮细胞,具有稳定的表型,一旦损伤即不可修复,包括结构和功能不同的三个部分:细胞体、主突和足突。第11页,共33页,星期六,2024年,5月足细胞位于肾小球基底膜外侧,是肾小球滤过的最后一道屏障;相邻足细胞的足突之间的桥接结构称之为裂孔隔膜(slitdiaphragms,SD)。第12页,共33页,星期六,2024年,5月SD是由各种蛋白质构成,包括nephrin、podocin等和相关的细胞内蛋白如CD2AP(CD一2相关蛋白),裂孔隔膜和相关蛋白及足突组成了防止蛋白尿滤过的重要分子屏障;足细胞内含有大量微管微丝,构成肌动蛋白细胞骨架,维持着足细胞的动态和静态结构。第13页,共33页,星期六,2024年,5月足细胞是分化成熟的细胞,增生能力有限,当受到损伤时,会发生一系列的表型改变,继而是细胞脱失,血管壁塌陷,系膜细胞增生,细胞外基质积累,最终导致肾小球硬化。第14页,共33页,星期六,2024年,5月足细胞的特殊结构决定了其特殊的功能:(1)蛋白滤过的分子屏障;(2)蛋白滤过的电荷屏障;(3)抵抗肾小球内压力;(4)维持肾小球细血管袢的空间结构;(5)合成维持肾小球基底膜的完整的成分;(6)合成分泌血管内皮生长因子,维持肾小球内皮细胞的功能完整性。第15页,共33页,星期六,2024年,5月研究发现,肾小球脏层上皮细胞即足细胞在糖尿病肾病蛋白尿的产生及发展过程起重要作用。血流动力学改变高糖代谢氧化应激2、足细胞损伤因素足细胞损伤第16页,共33页,星期六,2024年,5月1、葡萄糖与足细胞损伤?、足细胞凋亡/损伤足细胞是糖尿病作用的目标,血糖水平升高在足细胞损伤/死亡中发挥关键作用,是通过许多不同的机制引起,如晚期糖基化终末产物(AGEs)的形成和活性氧(ROS)的产生,沉积在足细胞中,导致足细胞凋亡。第17页,共33页,星期六,2024年,5月AGE产物与细胞表面受体(RAGE)相连,此类受体通常在足细胞和肾小球内皮细胞低表达,糖尿病时,特别是在足细胞,它们的表达增加。AGE产物与这些受体的相互作用诱导足细胞凋亡。第18页,共33页,星期六,2024年,5月?、葡萄糖通过激活肾素血管紧张素系统(RAS)间接影响足细胞的生物学功能。RAS激活导致血管紧张素Ⅱ/(AngⅡ)水平增加第19页,共33页,星期六,2024年,5月血管紧张素Ⅱ对足细胞的负性影响:1、血管紧张素Ⅱ诱导激活转化生长因子NADPH氧化酶(主要增加ROS的产生)从而导致足细胞凋亡2、血管紧张素Ⅱ通过调节肾小球毛细血管选择通透性来减少足细胞上SD蛋白的聚积及重新分布,破坏足细胞及足突的功能和结构完整性。3、血管紧张素II同时可对足细胞源性血管内皮生长因子和nephrin的表达抑制,造成足突损伤形成蛋白尿。第20页,共33页,星期六,2024年,5月?、足细胞自肾小球基底膜剥脱高血糖可抑制糖尿病(DM)患者整合素的表达,并随病程的延长抑制作用加强,从而足细胞自动剥脱。第21页,共33页,星期六,2024年,5月DN早期就存在高灌注、高跨膜压、高滤过等血流动力学改变,这些改变引起肾单位代偿性肥大增生。2、血流动力学异常与足细胞第22页,共33页,星期六,2024年,5月足细胞以及足突对全身及肾小球内压力特别敏感。肾小球高灌注直接造成了足细胞机械性损伤并使大分子蛋白从GBM漏出,足细胞因吸收大量蛋白分子,出现溶酶体超负荷降解,溶酶体酶溢出至细胞浆,导致足细胞损伤、数目减少。第23页,共33页,星期六,2024年,5月3、氧化应激与足细胞氧化应激是指机体在各种有害刺激时体内高活性分子如ROS和活性氮簇的产生过多,氧化系统和抗氧化系统失衡,导致组织损伤。第24页,共33页,星期六,2024年,5月综上所述,足细胞的损伤是DN发生、发展的重要因素。而检测尿液中足细胞的出现是早期诊断DN肾病最有效的方法之一。第25页,共33页,星期六,2024年,5月足细胞表面覆盖一层富含唾液酸的糖蛋白,称为podoca-lyxin,它是最为特异的足细胞标志蛋白(PCX)。大量文献通过对糖尿病患者尿液PCX的检测,说明PCX在糖尿病患者早期肾损害诊断中的有重要价值。第26页,共33页,星期六,2024年,5月

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