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细胞凋亡在纤维化疾病中调控作用的研究进展

【摘要】纤维化疾病是由于机体受到多种刺激因子的作用，肌成纤维细胞活化

或发生表型转化，使胶原蛋白表达增加及细胞外基质过度沉积，最终导致器官结

构和功能受损的一疾病。目前国内外的研究已证明，细胞凋亡在纤维化疾病的

发病机制中发挥至关重要的作用。本文对细胞凋亡在心、肝、肺、肾、皮肤和骨

髓等纤维化疾病中的作用进行综述，有助于揭示纤维化疾病的发病机制，并为寻

求新的诊断和治疗方法提供理论依据。

【关键词】细胞凋亡；纤维化疾病；细胞因子

细胞凋亡是细胞程序性死亡的主要形式之一，不同于细胞死亡，细胞凋亡是

机体为了维持内环境稳态由基因调控的细胞自主死亡过程，对机体正常生理过程

是有利的，在维持生物体的正常生长发育及清除体内衰老、恶变的细胞方面发挥

重要作用。凋亡过程在体内受到多种基因及信号通路的调控。

正常组织细胞萎缩、凋亡或异常死亡后，大量炎性细胞聚集，释放过量细胞

因子和促纤维化因子，诱导成纤维细胞过度增殖和胶原过量生成，形成排列紊乱

的胶原纤维，产生细胞外基质堆积，导致器官纤维化［1-2］。迄今为止，纤维

化疾病的发病机制复杂，尚未完全阐明。临床上常见的纤维化疾病包括心、肝、

肺、肾、皮肤和骨髓纤维化等，其发病率、致残率和病死率逐年升高，严重威胁

人的生命与健康。随着对细胞凋亡研究的不断深入，多项研究发现，诱导细胞

凋亡的各种信号转导通路在心肌、肝、肺、肾、皮肤和骨髓纤维化的调控中发挥

重要作用。常见的参与纤维化的凋亡激活基因包括B淋巴细胞瘤-2（BcellC

LL/lymphoma-2,Bel-2）基因关联X蛋白（Bax）、死亡受体Fas和半胱氨酸

天冬氨酸蛋白酶(Caspase)家族等，凋亡抑制基因包括Bel-2、B细胞淋巴瘤

-xl(Bel-xl)等。现重点介绍细胞凋亡的信号转导通路、细胞凋亡与纤维化

间的联系、细胞凋亡与纤维化疾病的关系。

一、细胞凋亡的信号转导通路

1.线粒体途径：线粒体介导的细胞凋亡途径亦称为内源性途径。在正常生理

状态下，线粒体转录因子A(TFAM)维持线粒体DNA的结构、转录和复制[],

Bel-2蛋白家族中的Bax蛋白和Bel-2蛋白维持线粒体外膜内外的离子平衡

[4]o在凋亡信号的刺激下，此平衡被打破，线粒体外膜通透性改变，细胞凋

亡相关蛋白释放至基质中，引起线粒体内外膜间的线粒体膜通透性转变孔(mit

ochondrialpermeabilitytransitionpore,mPTP)不可逆性开放[4],胞质

与线粒体基质间的离子平衡被破坏，膜电位去极化，诱导更多的mPTP开放，内

膜破裂，膜间蛋白细胞色素C(cytochromec,Cyt-c)、凋亡诱导因子(apop

tosisinducingfactor,AIF)释放至胞质中，Cyt-c与凋亡蛋白酶调节因子1

结合后形成凋亡小体，引发一系列复杂的级联反应诱导细胞凋亡[5-6]。

2,死亡受体途径：死亡受体介导的细胞凋亡途径为众多信号转导通路中较为

成熟的途径。死亡受体与配体的结合是启动此途径的关键步骤。迄今为止，有关

死亡受体(Fas)/死亡受体配体(FasL)途径研究最多。Fas为I型跨膜蛋白，

FasL为II型跨膜蛋白，两者均含有胞内区、跨膜区、胞外区三部分。Fas与Fas

L结合后，胞内区死亡区域(deathdomain,DD)与Fas相关死亡域蛋白(Fas

-associateddeathdomain,FADD)相互作用，形成死亡诱导信号复合体(de

athinducingsignalingcomplex,DISC),从而募集至半胱氨酸天冬氨酸蛋白

酶8酶原(Procaspase-8),Procaspase-8裂解形成半胱氨酸天冬氨酸蛋白

酶8(Caspase-8)，激活下游的凋亡执行分子Caspase家族相关成员，诱导细

胞凋亡[7]o

3.内质网途径：内质网是维持细胞Ca2+稳态的重要细胞器，胞内Ca2+变化

可诱发内质网应激，正常细胞中未折叠蛋白反应(unfoldedproteinresponse,

UPR)可调控内质网应激，当内质网应激超过UPR的可调控范围时，蛋白激酶R

样内质网激酶[proteinkinaseRNA(PKR)-likeERkinase,PERK]/真核细