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晶型药物常用的检测分析方法

(2012-02-0813:54:05)

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子

或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排

列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压

力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，

因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶

型和假多晶型。

药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合

物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可

能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳

的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨

大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。因此，药

物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。

由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提

出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。正因如此，任何一个新药

的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对

这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能

始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工

艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型

具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。这种通过实验设计来保证质

量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。

原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产

品具有更长时间的市场独享权。而对于仿制药公司来说，为了确保仿制药和原研药在生物利

用度上的等同性，也需要对原料药的晶型进行研究，以确保原料药和制剂的质量，正因为如

此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型控制有明确的指南；另外，开发出药物的

新晶型从而能够打破原研药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，也是近年来仿

制药公司一个至关重要的策略，而且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方面

具有优越性的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提升自己的市场竞争力。总之，

不管是新药开发，还是仿制药生产，药物晶型研究都是必不可少的中心环节。

目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现

将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。

1X-射线衍射法（X-raydiffraction）

X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的

品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面

的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶

衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测

定。

1.1单晶衍射

单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶

胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶

水/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。然而，由于较难得到足够

大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一定困难。

1.2粉末衍射

粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众

多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该

方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，

可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实

验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研

磨过筛时不可发生晶型的转变。

2红外吸收光谱法

不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级

不同，与其