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抗生素类药物头孢地尼的工艺改进研究
【摘要】头孢地尼的合成方法是:用(z)-2-(2-氨基噻唑-4-
基)-2-三苯甲氧亚氨基硫代乙酸(s-2-苯并噻唑)酯与7-氨基-3-
乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸进行
缩合,再脱去保护基得到头孢地尼成品。本文主要介绍通过精制起
始原料7-avca,并运用全程低温缩合反应工艺,最后调整脱保护反
应时间和碱溶时间,来达到提高头孢地尼质量的目的。
【关键词】头孢地尼,提高含量,收率,精制
第一章前言
头孢地尼(cefdinir)属于第三代头孢菌素,是日本滕泽药品
工业株式会社生产的一种抗生素,具有广谱抗菌作用,对革兰阳性
菌和革兰阴性菌有广范围的抗菌谱,特别是对革兰阳性菌中的葡萄
球菌属、链球菌属等,比以往的口服头孢菌素有更强的抗菌活性,
其作用方式是杀菌性的。对多种细菌产生的β-内酰胺酶稳定,对
β-内酰胺酶的产生菌也具有优异的抗菌活性。作用机制为阻止细
菌细胞壁的合成,对青霉素结合蛋白(pbp)1(1a,1bs)、2、3的
亲和力强,但对不同细菌的活性部位有所差异。非临床毒理研究:
在大鼠和犬等试验动物中对头孢地尼进行的急性和慢性毒性研究
表明,头孢地尼可被很好耐受。未发现头孢地尼有致畸性和致突变
性,从而得到了良好的临床效果。美国药典1998年已预收载【1】。
由于其良好的抗菌作用和潜在的医用价值,因此国外对它的合成方
法研究较多。
目前,头孢地尼合成方法主要有:
一酰氯法:是板根和夫等以头孢母核为起始原料进酰化反应形成
化合物,再将该化合物与硫脲反应生成噻唑环而形成头孢地尼。该
法中酰氯法易控制,生产物也较稳定,但对设备要求较高,工业生
产上有一定的困难。
二是lee,g,s板根和夫等以头孢母核为起始原料进酰化反应形
成化合物,再将该化合物与硫脲反应生成噻唑环而形成头孢地尼,
该法条件要求严格,收率略低于酰氯法和活性酯法。
三活性酯法:是由不同种类的活性中间体与头孢母核进行缩合反
应,再脱去保护基生成头孢地尼。该法中生产物较稳定,对设备要
求也比较容易实现,因此,常用于工业生产。
我公司现阶段生产头孢地尼采用的是活性酯法。工艺路线是:以
7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-
羧酸为起始原料,经缩合,脱保护两部反应,合成头孢地尼。
在车间和实验室采用原工艺合成头孢地尼时,含量稳定在
95-96.5%。为了提高产品质量,增强产品的市场竞争力,我们将该
工艺进行优化,通过抑制杂质的生成,从而提高头孢地尼的质量。
据文献报道【2】,7-avca中存在的杂质,直接影响头孢地尼的质量。
为了避免原料中杂质对反应的影响,我们首先,将原料7-avca进
行了精制。其次,为了抑制缩合反应中副产物的生成,提高原料的
转化率,我们将反应控制在低温条件下进行,并用高效液相色谱仪
监控反应终点。最后,为了降低碱性条件对脱保护反应的影响,并
提高缩合物的转化率,适当缩短碱溶时间,并在加入有机酸脱保护
基后延长反应时间,以达到提高含量及收率的目的。
第二章实验内容
第一节精制7-avca
1.1目的
文献中记载【2】了原料7-avca中的杂质,直接影响了合成头孢
地尼的质量。为了避免原料中存在的杂质影响头孢地尼质量,我们
将7-avca进行精制。
1.2精制方法
在碱性条件下,将7-avca溶解,加炭除去杂质后,加酸,调节
ph,使7-avca析出。
1.3实验步骤
a、将7-avca和水投入三口瓶中,搅拌均匀;
b、滴加碱液,至7-avca全溶;
c、加炭搅拌;
d、用稀酸调ph,使7-avca析出;
e、降温至0℃;
f、次日过滤,得白色结晶性粉末。
1.4实验数据
1.5结果分析
将7-avca精制后,能够将7-avca含量提高0.9%
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