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药物性肝损害

——机制、诊断和防治

;?一片思诺斯导致ALT升高超过1000U

?干扰素诱发重度慢性肝炎

?一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷

?“龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考;定义：

药物性肝病损害（druginucedliverinjury,DILI），或称药物性肝损害，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。

目前引起损的药物余千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2％，占暴发性肝功能衰竭中的10％～20％。;1.中、草药没有毒性作用；

2.有毒的药物才会损害肝脏；

3.药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；

4.药物都是在肝脏里代谢解毒的；

5.药物可以损害肝脏，但并不严重；

6.药物的毒性作用是可以预测的；

7.药物性肝损害一定出现在用药后不久；

8.药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故。;内容

一、药物性肝损害的流行病学

二、肝脏如何处理化学物质

三、药物性肝损害的发生机制

四、药物性肝炎的诊断

五、药物性肝炎的预防

六、药物性肝炎的处理

七、甘草酸制剂的护肝作用;一、药物性肝损害的流行病学;据报道900多种药物和化学毒素以及越来越

多的中草药可引起药物性肝病

药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%

全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总

发生率达到3-9%;?每年14/100,000位居民发生DILI

其中12%需要住院，6%死亡

?发病率是每年上报DILI的16倍

?但仍然可能低于实际数量

Hepatology2002;36:451-455.;;药源性肝损;其它肝炎90％;;因素;因素;二、肝脏如何处理化学物质;肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”

为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”？;I相反应

药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团：

-OH、-SH、-NH2、-COOH

代谢产物通常无活性

可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外

II相反应

进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物

结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸;;;编号;;;三、药物性肝损害的发生机制

;直接毒性作用

;释出酶类;?可预测性

?剂量依赖性

?首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常

是固定和短暂的

?暴露人群中肝损伤发病率高

?在实验动物模型上可复制

?代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛)、四氯化

碳、氯仿,2-硝基丙烷、三氯乙烷;“间接”毒性作用

;“增毒”CYP450;“减毒”CYP450;“间接”毒性作用

;免疫“毒性”作用（1）

;免疫“毒性”作用（2）

;免疫“毒性”作用（3）

;四、药物性肝损害的诊断

;;病史：

?用药史。重要的是使用了何种药物，而不

完全是使用药物的时间、剂量、给药途径

等。用药史的定位时间不得小于6个月

?过去史，尤其是药物过敏史

?其他变态反应性疾病史（过敏体质者）;临床表现：

?肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、

黄疸，等

?可有发热

?可有皮疹：典型和非典型的药物疹

?重型肝炎的表现

?其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应;辅助检查：

?肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、

GGT、ALP，其他

?外周血嗜酸性粒细胞计数可升高

?血清中非特异性抗体阳性

?肝活组织检查：

肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有

大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物

性肝炎的诊断。

?关于药物激发试验;;;1687起药物性肝病起因药分类;雷公藤

昆明山海棠

千里光

苍耳子

艾叶

蓖麻子

一叶秋

油桐子

黑面叶

相思子

望江南子

野百合

鱼藤

合欢皮

猪屎豆

;;几个需要重视的临床问题

;五、药物性肝损害的预防

;药物性肝炎能够预防吗？为什么要预防？

如何预防？

预防策略：

1.仔细询问药物过敏史；

2.选择性用药