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抗体偶联药物联合免疫治疗用于上尿路尿路上皮癌2024(全文)

摘要

目前上尿路尿路上皮癌(UTUC)治疗方案日新月异，但新的手术方式及

全身治疗方案在实施过程中存在诸多限制，无法扭转目前UTUC的治疗现

状。近年来，抗体偶联药物在癌症治疗领域中展现出巨大潜力，在精准杀

灭靶向的肿瘤细胞的同时，可以激活免疫系而增强免疫治疗效果，其与

免疫治疗的联合成为目前研究的热点。EV-302研究等多项临床试验结果

已证实，联合治疗可提高晚期尿路上皮癌患者的生存率，可能取代化疗成

为晚期尿路上皮癌的一线治疗。但是联合治疗在UTUC中应用仍存在证据

级别不高、不良反应、耐药性等一系列挑战。未来应聚焦于开展UTUC联

合治疗的临床试验，进一步优化抗体偶联药物和免疫治疗药物以适应

UTUC的疾病特点，同时深入研究UTUC的分子生物学特征以应对这一

系列挑战。

上尿路尿路上皮癌(uppertracturothelialcarcinoma,UTUC)包括

肾盂癌和输尿管癌，较膀胱癌的侵袭性更强、转移率更高［1］。根治性肾

输尿管切除术(radicalnephroureterectomy,RNU)一直是UTUC的

标准治疗方案，但研究结果显示，RNU的各种改良术式并未进一步延长

患者的无病生存期和总体生存期。目前EV-302研究、RC48-C014研究

的结果证实了抗体偶联药物(antiody-drugconjugate,ADC)联合免

疫治疗在晚期尿路上皮癌中的效果，为UTUC的治疗提供了新方向。

一、UTUC的诊疗困境与ADC联合免疫治疗的出现

UTUC是泌尿系肿瘤中致死率较高的一类，其预后与病理学分期明显相关

［2］,但UTUC早期症状不明显，早期诊断存在困难。我国泌尿外科指

南和欧洲泌尿外科协会（EAU）指南中都建议对UTUC进行术前风险评

估，将UTUC患者划分为低危和高危两个群体［3］。低危UTUC目前的

标准手术方式是保留肾脏手术，研究结果显示，在低危UTUC患者中保留

肾脏手术的癌症特异性生存率及总体生存率与RNU相当［4］;高危UTUC

则建议选择不同方式的RNU联合膀胱袖状切除术及淋巴结清扫术。值得

注意的是，出于减少术中术后并发症及保护肾功能的目的而提出的改良术

式并没有提高高危UTUC患者的无复发生存率、肿瘤特异性生存率、总体

生存率［5］;同时，虽然部分回顾性研究结果显示，RNU联合淋巴结清

扫可明显改善局部进展期患者总体生存率，但因缺乏前瞻性研究及清扫范

围不确定，未能在临床上广泛运用［6］。

UTUC的非手术治疗方式与膀胱癌类似，但实际应用中存在诸多局限。目

前新辅助化疗已成为肌层浸润性膀胱癌的一线治疗［3］,但在UTUC中，

只有一些回顾性研究及小样本的前瞻性研究为新辅助化疗提供证据［7］。

由于缺乏三期随机对照研究的证据支持，新辅助化疗在临床中实际运用较

少。辅助化疗方面，POUT研究结果证实，基于顺钳的辅助化疗可提高

UTUC的疾病无进展生存率和总体生存率，可作为RNU术后病理学诊断

为浸润性UTUC患者的标准治疗方案［8］o由于UTUC患者中肾功能不

全的比例较高，且切除一侧肾脏之后患者的肾功能会进一步下降，而以顺

钳为基础的化疗方案具有潜在的肾毒性，对患者的肾功能有较高的要求

［估算的肾小球滤过率需超过60ml/(min-1.73m2)］［9］;因此，

无论是新辅助化疗还是辅助化疗，在应用方面均有局限性。

免疫单药治疗方面，PURE-01研究结果已证明肌层浸润性膀胱癌中新辅

助免疫治疗的效果［10］,但在UTUC未展现出较好前景。PURE-02研

究、CheckMate-274研究［11］和IMvigor-01。研究［12］的结果显

示，单药治疗在UTUC患者中应答率极低。免疫治疗通过恢复抑制的T

淋巴细胞实现杀灭肿瘤，而UTUC的主要表达型为管腔状亚型，其特点恰

恰是微环境中T淋巴细胞的耗竭［13］,限制了免疫治疗的效果。

综上所述，目前基于RNU形成的多种术式未能改善患者的预后，手术发

展遭遇瓶颈；由于UTUC患者中存在肾功能不全比例较高，辅助化疗和新

辅助化疗的应用受限；免疫治疗因其在UTUC患者中的应答率较低，无法

广泛应用。因此，我们亟需一种对患者基础条件要求较低，对肾功能损害

较小，并能以单药或联合用药实现高应答率的新型治疗方案。

ADC是一类结合了靶向单克隆抗