帕可应用PPT课件.pptx

帕可（氨磺必利片）是治疗精神分裂症的首选用药北京大学北京回龙观医院杨甫德?

1：独特的药理特性2：独特的药代动力学特性3：全球循证医学证据首选

1：独特的药理特性首选

脑内有四条多巴胺能通路基底神经节被盖黑质下丘脑3黑质－纹状体多巴胺通路1中脑－边缘多巴胺通路2中脑－皮质多巴胺通路4结节－漏斗多巴胺通路

精神分裂症的多巴胺假说中脑－额叶和中脑－边缘多巴胺通路阴性症状阳性症状额叶皮质

活动低下边缘系统

活动过度

氨磺必利双重作用机制D2D3D1DADAD3D2边缘区域，例如伏核额叶皮质皮质激活

阴性症状缓解阻断DA传递

阳性症状缓解增加DA释放VTALucaPani,JoseM.Villagran,VassilisP.Kontaxakis,KoksalAlptekin.PracticalissueswithAmisulprideinthemanagementofpatientswithSchizophrenia.ClinDrugInvest2008;28(8):465-477低剂量下中脑腹侧被盖区突触前膜受体高剂量下突触后受体

氨磺必利独特神经生化与药理特性

对DA能系统的选择性。对D2,D3有高度选择性和亲和性，对D1,D4,D5亚型却无任何识别能力，对其它神经递质受体和药物作用位点也缺乏显著的亲和力对边缘系统D2/D3受体选择性。经体内放射配体实验证实对突触前DA自身受体的选择性。低剂量下ASP（≤10mg/kg动物实验)选择性阻断突触前DA受体，消除突触前抑制，使DA进入间隙量释放增加;高剂量下(ASP40-80mg/kg动物实验)选择性阻断突触后多巴胺受体.使DA结合位点减少氨磺必利的“非典型性”主要表现：对边缘系统D2/D3受体的高选择性和对突触前D2/D3受体的特异阻断作用SchoemakerH,ClaustreY,FageDetal.NeurochemicalcharacteristicsofAmisulpride,anatypicaldopamineD2/D3receptorantagonistwithbothpresynapticandlimbicselectivity.TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics1997;280:83-97D2/D3

2：独特的药代动力学特性首选

药代动力学—代谢性药物相互作用药代动力学是药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程，是引起药物相互作用的非常重要的原因，称为代谢性药物相互作用包括药物和药物之间的相互作用，同时也包括与烟、酒和食物等之间的相互作用。

药物相互作用的发生率现代药物治疗的一个突出特点就是多药合并门诊患者同时应用2种或2种以上药物可达80%住院患者可达100%尤其是老年人，同时服用4~5种药物的情况极为普遍据统计，危机生命的ADR的发生原因中11%为药物相互作用（DDI），其中代谢性药物相互作用发生率最高，占40%，临床意义更大。一些药物单用是好药，合用因代谢性DDI却产生致命的ADR。

代谢性药物相互作用产生机制

—细胞色素P450酶细胞色素P450酶是一组参与内源性和外源性化合物代谢的混合功能氧化酶，存在于细菌、真菌、植物及动物体内，已有35亿年的历史。目前，已发现500种以上的P450酶估算认为，约有60%的处方药是经过CYP酶代谢。现已经确定的细胞色素P450家族为18个家族42个亚族。在药物代谢中，最重要的是CYP3A4，约占全部药物的50%CYP2D6约占30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6约占2%CYP2C19约占2%

药物诱导原形药代谢物药物抑制原形药代谢物副作用增加药效减弱药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢药酶诱导作用药酶抑制作用P450酶的诱导与抑制

注意事项目前大约只了解20%左右药物代谢过程种参与的相应的CYP酶,而80%的药物代谢参与的酶还不十分清楚P450的遗传多态性(Geneticpolymorphism),使药物代谢存在种族和个体差异，一般分为两种表型：慢代谢型PM(poormetabolizer)和快代谢型EM(extensivemetabolizer)。PM可使药物在体内蓄积而致ADR增高，已知PM与EM者药峰浓度差7倍

代谢性药物相互作用产生机制

--血浆蛋白结合另外一种潜在的药物间相互作用发生在药物竞争蛋