喹诺酮类药物研究进展.pdf

.

喹诺酮类药物及其研究进展

摘要：喹诺酮类药物系一类人工合成抗菌药。自第一个此类药物萘啶酸问世以来，该类药物

发展迅速，成为目前抗菌药物研究的热点。本文从作用机制、药代动力学、抗菌效果及不良

反应与结构的关系、临床应用等方面的研究进展对该类药物作一综述，以便读者对其发展有

更全面的了解。

关键词：喹诺酮，研究进展，作用机制，药代动力学，抗生素后效应，构效关系，光毒性

1药理药效特征

1．1作用机制大量研究证实，氟喹诺酮类的作用机制主要是拮抗细菌的DNA回旋酶

（gyr），阻碍细菌DNA合成导致细菌死亡。DNA回旋酶由A、B两个亚型分子构成。较早

开发的氟喹诺酮类药物主要通过抑制DNA回旋酶A亚单位（gyrA）的切割及封口活性。近

来研究发现，新氟喹诺酮类药物可能同时作用于gyrA和gyrB，只是作用机制可能不同。其

依据为B亚型的突变可改变细菌对新氟喹诺酮类药物的敏感性。此外，当RNA或蛋白质的

合成受到抑制时，氟喹诺酮类药物的杀菌活性会降低。

1．2药代动力学氟喹诺酮类药物口服吸收好，组织分布广，可分布于各种组织体液

和器官，特别在肾、肝、肺及皮肤组织中分布良好。口服后1～2h达到血药峰浓度，较早开

发的该类药物血浆清除半衰期一般在3～8h，需每日2～3次给药。近年研发的新药中t呈

1/2

延长的趋势。延长t可减少用药次数，方便患者，提高用药依从性。如盐酸莫西沙星半衰

1/2

期12～15.2h，每日1次服药。

研究表明，氟喹诺酮类药物为浓度依赖型，其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与

作用时间关系不密切。用来评价浓度依赖型药物杀菌效果的PK/PD参数主要有AUC/MIC

24h

和C/MIC。氟喹诺酮类药物同样如此。近年来对氟喹诺酮类药物的PK/PD研究表明，

max

AUC/MIC对临床有效率有很强的预见性，并建议AUC/MIC125为临床药物应达到的

24h24h

目标。如环丙沙星，当AUC/MIC125时，临床有效率为42%，细菌清除率仅为26％，而

24h

当AUC/MIC125时，临床有效率为80％，细菌清除率达82％。

24h

1．3抗生素后效应（PAE）所有抗菌素都有不同程度的抗生素后效应。在对喹诺酮类

药物的体外PAE研究中发现，此类药物对G和G菌均有明显的PAE，对不同细菌其PAE

+-

不同，且随着抗菌药浓度的增加，PAE随之延长。但当浓度比MIC高出10倍时，浓度再增

加则PAE无明显增加。体内PAE长于体外，概因药物在体内的代谢是持续过程，由峰浓度

降低到MIC的过程中在体内产生叠加的PAE。此外体内存在抗生素后促红细胞效应，在感

染部位将对受试菌产生较长的体内PAE。PAE使药物的有效性得以延续，设计临床给药方

案必须考虑此效应，应根据血浆清除半衰期和PAE，适当延长给药间隔，进一步优化给药

方案。此外，PAE在联合用药方案的评价上也有一定应用。如两药联用后PAE呈协同或相

加性作用者，原则上应减小其药物的单剂量，延长用药间隔。

2．构效关系

对喹诺酮类药物构效关系的研究进展较快。所有上市的喹诺酮类药物的结构均以修饰的

双环系统为基础，其基本分子是喹诺酮母核或8－位为N，3－位为羧基的萘啶酮母核。多

数化合物在此两母核上，4-位有一个O，6-位有一个F。