酶抑制剂总结.ppt

β-葡糖苷酶抑制剂β－葡糖苷酶催化糖苷的水解反应，该反应是以立体专一的双取代机理通过形成共价的酶－糖基的中间体进行的。实质上中间体的形成和水解的过程都经过氧－碳鎓离子化作用的过渡态完成。若在配基A的存在下则中间体也将发生转糖基作用的变换途径。配基A糖基转化作用伪不可逆抑制剂第30页,共32页，星期六，2024年，5月基于催化的机理，设计并合成的2’,4’－二硝基苯基－2－脱氧－2－氟－β－D－吡喃葡糖为一有效该类酶的抑制剂。优良的离去基团，增加ＥＩ形成的速率增强共价中间体的稳定性，半衰期增加伪不可逆抑制剂第31页,共32页，星期六，2024年，5月感谢大家观看第32页,共32页，星期六，2024年，5月**********Page?*Page?*关于酶抑制剂总结酶促反应理论：Km值10-1~10-6molKm衡量复合物结合强度，酶反应的特征参数Km值低，结合能强或亲和力大；Km值高，结合弱或亲和力小第2页,共32页，星期六，2024年，5月酶抑制剂的定义酶抑制剂是一种与酶结合的化合物，通过阻止E?S的形成或阻止E?S生成E?P来抑制酶的活性。抑制常数Ki=Koff/Kon=[E][I]/[EI],Ki越小，抑制作用越强。第3页,共32页，星期六，2024年，5月酶抑制剂的特征结构上相似于该酶底物或反应中间体甚至产物抑制剂必须到达作用部位即靶酶，并维持一定的浓度抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶或具有高选择性分子特征：分子大小相似、电子分布相似设计方法：代谢拮抗第4页,共32页，星期六，2024年，5月酶抑制剂的类型按抑制剂的类型分类按照酶所催化反应的类型，可分为氧化还原酶抑制剂，转移酶抑制剂，水解酶抑制剂，裂解酶抑制剂，异构酶抑制剂和合成酶抑制剂六大类按对疾病治疗作用分类降血脂作用的酶抑制剂，抗血栓作用的酶抑制剂，抗肿瘤作用的酶抑制剂，HIV复制的酶抑制剂，抗炎症的酶抑制剂和其他酶抑制剂。第5页,共32页，星期六，2024年，5月酶抑制剂的类型按抑制剂的类型分类可逆性抑制剂：以弱的原子间力如范德华力、氢键、离子力、疏水力与酶结合。不可逆性抑制剂：以共价键与酶结合。第6页,共32页，星期六，2024年，5月酶抑制剂的类型可逆性抑制剂?可逆性抑制剂不可逆性抑制剂?不可逆性抑制剂1.竞争性抑制剂2.非竞争性抑制剂3.反竞争性抑制剂1.作用于活性位点的不可逆抑制剂2.基于机制的酶失活剂3.伪不可逆抑制剂第7页,共32页，星期六，2024年，5月可逆性抑制剂化学结构上多数与底物相似，与底物竞争酶上的活性部位，形成无活性的酶-抑制剂复合物（EI），减少了酶和底物的相互作用。受抑制常数（解离常数）Ki与浓度的影响1.竞争性抑制剂第8页,共32页，星期六，2024年，5月可逆性抑制剂底物和抑制剂可同时与酶结合，两者没有竞争作用。非竞争性抑制剂与酶-底物复合物结合，形成ESI，阻断复合物分解为产物。2.非竞争性抑制剂?一般不结合在活性部位?仅改变酶促反应中最大反应速率的参数，Km不变?与底物浓度无关第9页,共32页，星期六，2024年，5月可逆性抑制剂反竞争性抑制剂或称混合型抑制剂，在酶必须先与底物作用形成复合物后再与其结合。3.反竞争性抑制剂?同时改变酶促反应中的Km和最大反应速率第10页,共32页，星期六，2024年，5月可逆性抑制剂通常作为药物使用的可逆性酶抑制剂主要为竞争性酶抑制剂；可逆性抑制剂用作药物时，作用时间较短，需定时不断地给药，才能维持临床效果；第11页,共32页，星期六，2024年，5月可逆性抑制剂实例别嘌呤醇是XO的自杀性底物，其与XO底物竞争性结合XO活性位点Mo·pt，它是黄嘌呤氧化酶的一种可逆竞争抑制剂。第12页,共32页，星期六，2024年，5月可逆性抑制剂实例1.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂重要的限速反应?他汀类分子中3-羟基己内酯或开环部分与HMG-CoA的戊二酰类似，作为酶底物的类似物第13页,共32页，星期六，2024年，5月可逆性抑制剂实例2.5?-还原酶抑制剂5α-还原酶是导致前列腺增生的重要因素，它能促进睾丸酮转化为二氢睾丸酮，从而导致前列腺增生。依立雄胺?解离成负离子，替代烯醇负离子与酶活性中心结合?为甾体5α-还原酶Ⅱ型的高选择性和非竞争性抑制剂，可与5α-还原酶NADP形成三元复合物第14页,共32页，星期六，2024年，5月不可逆性抑制剂定义：具有反应性的