化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程.pptx

第五章中试放大与生产工艺规程;;第一节中试放大;二、中试放大主要性

当化学制药工艺研究试验室工艺完成后，普通都需要经过一个比小型试验规模放大50-100倍中试放大，方便深入研究在一定规模装置中各部反应条件改变规律，并处理试验室阶段未能处理或还未发觉问题。

新药开发中也需要一定数量样品，以供给临床试验和作为药品检验及留样观察之用。依据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2-10kg数量，这是普通试验室条件所难以完成。

确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、中试放大和大型生产条件不一样而又显著改变，但各步最正确工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件不一样而有可能需要调整。;经验放大法—主要凭借经验经过逐层放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来探索反应器特征。在合成药品工艺研究中，中试放大主要采取经验放大法，也是化工研究中主要方法。

相同放大法—主要应用相同理论进行放大。使用于物理过程，有一定不足。（非线性）

数学模拟放大法—应用计算机技术放大法，它是今后发展主要方向。（数字工厂）

;三、中试放大研究内容;硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极腐蚀问题，电解槽定时拆洗等。;化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程;2、设备材质与形式选择

开始中试放大时应考虑所需各种设备材质和型式，并考查是否适当，尤其应注意接触腐蚀性物料设备材质选择。

如：含水1％以下二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量到达5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。能够用铝板作反应容器。

;3、搅拌器型式与搅拌速度考查

药品合成反应中反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。中试放大时必须依据物料性质和反应特点注意研究搅拌器型式，考查搅拌速度对反应规律影响，尤其是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求搅拌器型式和适宜搅拌速度。

;化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程;4.反应条件深入研究

试验室阶段取得最正确反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中主要影响原因，如放热反应中加料速度，反应罐传热面积与传热系数，以及制冷剂等原因进行深入试验研究，掌握它们在中试装置中改变规律，以得到更适当反应条件。

;试验室条件：

氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa

;小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠=80：100：3.6;5.工艺流程与操作方法确实定

在中试放大阶段因为处理物料增加，因而有必要考虑使反应与后处理操作方法怎样适应工业生产要求，尤其要注意缩短工序、简化操作。

;6.原辅材料和中间体质量控制

1)原辅材料、中间体物理性质和化工参数测定。

如：DMF与强氧化剂以一定百分比混合时易引发爆炸。

2)原辅材料、中间体质量标准制订。

如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：

;化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程;;第二节物料平衡;二、确定物料衡算计算基准及每年设备操作时间

;2、每年设备操作时间

车间每年设备正常开工生产天数普通以330天计算，其中余下36天作为车间检修时间。

工艺技术还未成熟或腐蚀性大车间普通采取300天或更少一些时间计算。

连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算基础。;三、搜集相关计算数据

;收率（产率）

某主要产物实际收量与投入原料计算理论产量之比值，也以百分率表示。

;选择性

各种主、副产物中，主产物所占比率。;例：甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸25.0kg，未反应没食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸24.0kg，求转化率、选择性和收率。;车间总收率

;化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程;四、物料计算步骤

①搜集和计算所必需基本数据。

②列出化学反应方程式，包含主反应和副反应；依据给定条件画出流程简图。

③选择物料计算基准。

④进行物料衡算

⑤列出物料平衡表

输入与输出物料平衡表

三废排量表

计算原辅材料消耗定额（kg）

;例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯纯度为95%，混酸中(HNO332%H2SO456%、H2O12%)，HNO3过剩率（HNO3过剩量与理论消耗量之比）为0.052，乙苯转化率99%，转化为对、邻、间位分别为52%、43%和4%，若年产300吨对硝基乙苯，年工作日300天，试以一天为基准作硝化反应物料衡算。;解：（1）天天应生产对硝基乙苯量为：

300×1000/300=1000kg

（2）天天需投料乙苯：

（纯乙苯）