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Duchenne型肌营养不良儿童心脏损害的研究进展2024(全文)

摘要

Duchenne型肌营养不良(Duchennemusculardystrophy,DMD)为X

连锁隐性遗传性肌肉变性疾病，主要为男性患病。该病发病率低、起病年

龄早，且起病隐匿、进展迅速，以近端肌无力、腓肠肌肥大、血清肌激

酶显著升高为特点。除了严重影响运动系统，该病还引起患儿心脏损害，

主要表现为扩张型心肌病及心律失常。DMD基因突变导致抗肌萎缩蛋白

缺乏，从而细胞骨架蛋白被破坏、心肌细胞膜的完整性受损，同时细胞内

Ca2+超载进一步加重心肌细胞的损伤。DMD儿童最常见的基因突变类型

为外显子缺失，其后依次为点突变、外显子重复及小片段的插入或缺失。

尽管近年来关于DMD儿童心脏损害的临床表现、发病机制及评估等方面

取得了一定进展，但与其基因型的关系尚未明确，仍需进一步研究探索。

Duchenne型肌营养不良(Duchennemusculardystrophy,DMD)是

一种罕见的致死性神经肌肉疾病，由于位于X染色体上的DMD基因突变

导致抗肌萎缩蛋B(dystrophin)缺乏，引起肌肉进行性变性、坏死，肌纤

维逐渐被脂肪和结缔组织替代，导致不能行走，并且出现严重呼吸系统疾

病及心脏并发症［1］。本文就近年来DMD儿童心脏损害的流行病学、发病

机制、临床表现、评估和基因等研究进展作一综述。

1DMD及其心脏损害的流行病学

DMD为X连锁隐性遗传性肌肉变性疾病，主要为男性患病，女性通常是

基因携带者。全球每10万个男性中有7.1个DMD患者，每10万个新

生存活男婴中有19.8个DMD患儿［1］。我国在新生儿筛查中发现DMD

男婴发病率为1/4560,即每10万个新生男婴中有21.9个DMD患儿

［2］。但我国的DMD患儿无特殊地域分布特征［3］。男性儿童早期发病，

起病隐匿，进展迅速，主要表现为近端肌无力、腓肠肌肥大、血清肌激

酶(creatineinase,CK)显著升高。除了严重影响运动系统，患者多于

20-30岁死于呼吸衰竭或心力衰竭［4,5］。近年来，机械辅助通气技术发

展使晚期DMD患者的呼吸功能得到极大改善，而心脏问题则日益凸显,

心脏损害致死率升高至约40%［5,6］。约10%的DMD患儿存在心功能不

全症状或体征［7］。DMD患儿心肌病发生率随年龄增长而增加：2~5岁

DMD男性患儿心肌病发生率为5%,14岁DMD患儿中约1/3合并心肌

病，18岁以上的DMD患者几乎都存在心脏损害［8,9］。尽管DMD患者

心脏受累的频率很高，但大多数患儿由于缺乏运动而相对无心功能不全症

状，因此心脏受累早期诊断和监测具有挑战性［6］。

2DMD心脏损害的机制

抗肌萎缩蛋白作为细胞骨架蛋白，是抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合物

(dystrophin-associatedproteincomplex,DAPC)的重要组成部分，主

要在骨骼肌和心肌细胞膜胞质面表达，主要作用是稳定细胞膜和保护肌纤

维，也参与细胞调节和信号传导。DMD心脏损害的主要机制包括心肌细

胞骨架破坏、心肌细胞膜不稳定以及钙稳态失衡［5,9,10,11,12］。在心肌

细胞中，由于缺乏抗肌萎缩蛋白导致细胞骨架蛋白被破坏，抑制心肌细胞

的力传递，细胞膜顺应性变差且因压力造成机械损伤，膜完整性被破坏、

通透性增加，可溶性酶从细胞中渗漏，因此血清中CK明显升高［5］。

当心室充盈时，机械牵张激活离子通道(stretch-activatedchannels,

SACs)开放不及时，使Ca2+内流增加，加上细胞外钙从心肌细胞膜缺损

处进入，进一步造成细胞内钙超载，导致蛋白酶被激活，肌钙蛋白被降解，

心肌细胞过度收缩。持续钙超载激活钙蛋白酶和增加活性氧产生，损伤细

胞质和细胞膜，激活NF-kB信号通路，导致炎症细胞因子增加，促进心

肌细胞坏死［5,10,11］。心肌细胞死亡促使炎症级联反应启动，巨噬细胞迁

移到心脏清除受损及死亡的心肌细胞，心肌被结缔组织和脂肪替代。DMD

心肌细胞的特点是肥大、萎缩、坏死和纤维化，其中纤维化是扩张型心肌

病(dilatedcardiomyopathy,DCM)进展的特征。DMD患者通常在左心

室游离壁开始出现纤维化，逐渐进展至室间隔，心室不断拉伸、扩大，导

致心室壁变薄，心肌收缩力明显下降，因此发展成DCMo左心室容积增

加，但收缩功能减弱，导致心输出量减少，同时由于心室扩大，瓣膜难以

闭合