生物大分子药物研究前沿专家讲座.pptx

内容

第一部分：生物大分子药品及其研发觉实状况

第二部分：生物大分子药品传递系统研究进展;第五讲复习思索题;第一部分：生物大分子药品及其研发觉实状况;生物大分子药品及其现实状况;年销售额?40亿美元基因工程药品

;生物大分子药物研究前沿专家讲座;生物制药发展快速;年美国处于临床试验生物技术药品;重组生物药品研发过程;药品设计——药品靶点及药品设计

药品生产——表示体系和质量控制

药品评定——药效和毒副作用;（一）药品设计--药品靶点研究;????????????????????????????????????????????????????

;（二）生物药品生产;生物制药生产—表示系统;FDA同意生物药品表示系统;原核表示系统;真核表示系统--酵母;哺乳动物细胞表示系统;欧美生物制药哺乳动物细胞表示产品;构建重组CHO细胞生产效率低，产物浓度亦低

一些糖基化表示产物不稳定，不易纯化

上游构建与下游分离纯化脱节

重组细胞培养费用昂贵，自动化水平低下;表示系统发展方向;（三）生物药品质量控制;二、生物药品药效和副作用改进;（一）生物药品基因工程改造;（二）生物技术药品翻译后修饰;I、生物药品PEG修饰;已上市PEG化蛋白药品PEG修饰前后体内半衰期比较;II、生物药品糖基化修饰;蛋白质溶解性；

生物活性；

稳定性；

免疫原性；

蛋白药品动力学作用;糖基化提升生物药品稳定性;糖基化增加蛋白质药品生物活性、降低免疫原性;糖基化提升蛋白类药品血浆半衰期;糖基化提升蛋白质药品靶向治疗作用;III、脂肪酸、白蛋白修饰延长半衰期;IV、融合蛋白;1.抗体药品含有高度特异性，是靶向治疗基础

2.当前同意上市27种抗体药品，临床转化率以及同意成功率都较高

3.抗体药品生产条件复杂，不易受仿制威胁

4.已上市抗体药品含有很高市场回报率，大大刺激了投资;抗体本身抗原性

抗体靶抗原不确定性

针对不一样表位可能产生完全相反生物学效应

抗体治疗脱靶;使用剂量大:

1克/人/年,抗体生产厂商年生产规模在几十至几百千克/年；

固定资产投入大:

建造年产抗体300～500千克工厂，需要4亿～5亿美元投资

生产成本高:

普通在～5000美元/克抗体

抗体药品剂量大多在2～6克/人/年，病人抗体药费负担在1-4万美元/人/年

销售单价低:

治疗肿瘤或类风湿关节炎抗体药品价格约3000～8000美元/克

CHO表示EPO，其销售单价约200万美元/克

抗体类药品是价格最靠近生产成本一类生物技术药品;处理方法;第二部分：生物大分子药品

传递系统研究;蛋白质、多肽药品载体型传递系统研究进展;蛋白质、多肽药品特点：

结构复杂，理化性质不稳定,口服给药易受胃肠道

pH、菌群及酶系统破坏,稳定性差

分子量大,生物膜穿透性差,吸收难,生物利用度低

药理活性高

生物半衰期短,体内去除率高

;市场上多肽、蛋白药品制剂及存在问题;80年代开始国外主要研制新剂型：非注射路径

给药及长期有效注射剂。

非注射路径给药:口服、鼻腔、肺部、颊含、直肠

、透皮、眼部、阴道等。

非注射路径给药主要屏障是致密肠上皮细胞

膜、胃酸和各种消化酶，即生物膜及酶屏障。;研究多肽、蛋白非注射路径给药制剂重点:

提升其对生物膜通透性和抵抗酶降解作。

主要方法有：

化学修饰

吸收促进剂

脂质体

固体微粒;微粒穿过胃肠道上皮3种可能吸收和转运路径;载体型传递系统思绪;载体－－实现药品传输之关键;生物可降解材料有PLA，PLGA等

保护蛋白药品不受降解，延长释放时间，或脉冲释放

上市药品：

亮丙瑞林(Leuprolideacetate)PLGA微球

那法瑞林缓释微球注射剂

重组人生长因子缓释微球注射剂;氨化明胶微球(AGMS)鼻腔给药系统：动物试验表明，干粉状AGMS能够显著提升大鼠鼻腔胰岛素吸收。药品和微球之间静电作用被认为是影响药品释放行为主要原因。

pH敏感微球:一个pH敏感结肠定位微球提升了降钙素（CT，Calcitonin）口服生物利用度

IL-2-PLGA微球：现有给药方法受剂量依赖毒性和副作用限制。局部给药PLGA-IL-2微球实现了IL-2缓释。;

原位微球：将药品与可生物降解聚合物溶解在特定溶剂中形成注射剂，当注入体内后，聚合物伴随溶剂扩散而固化，从而形成微球，到达控制释药目标。与常规注射微球和皮下埋植剂相比，原位微球含有制备工艺简单，控释可靠及使用方便优点。

最近，FDA同意了AtrixLab企业生产亮丙瑞林(leup