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婴儿急性淋巴细胞白血病分子生物学特征及治疗进展

【摘要】婴儿急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL)具有与其他年龄段患儿不同的临床表现、分子遗传学特征及预后。目前，婴儿ALL的治疗仍以常规化疗、造血干细胞移植为主，但早期复发率高，总体生存率低，疗效欠佳。近年来的多项大型临床试验进一步探讨了其分子生物学特征，优化了危险分层，但传统治疗方法未能明显改善这类患儿的预后。临床研究表明采用免疫治疗、靶向药物治疗可明显提高患儿生存率。该文主要总结婴儿ALL的分子生物学特征、临床研究结果、治疗方法以及未来可能的治疗靶点。

【关键词】急性淋巴细胞白血病；婴儿；KMT2A基因重排；免疫治疗；靶向治疗

婴儿白血病是指诊断时年龄小于12月龄的儿童白血病，与年龄较大的儿童相比，白血病婴儿通常具有与化疗耐药和高复发率相关的高危细胞遗传学特征[1]。在婴儿中，急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL)的发病率(1.7/100000)与急性髓细胞白血病发病率(1.6/100000)相似。患儿临床上常表现为发热、面色苍白、喂养不耐受、易激惹、嗜睡、皮肤损伤、脏器肿大和血细胞减少，初诊时高白细胞血症及髓外浸润较为常见，较少出现呼吸衰竭及心力衰竭[2]。

婴儿白血病起源于胚胎造血时期，肝脏是白血病起始细胞增殖分化的重要场所[3]。胚胎时期白血病细胞所处的生态环境对白血病的发生、谱系的确定具有重要影响[4]。Rowe等[5]通过对不同年龄段白血病异种移植小鼠研究发现，新生鼠较成年鼠更容易出现混合谱系，表明婴儿白血病具有更强的谱系可塑性，甚至可以在治疗期间出现谱系转换[6]。

1分子生物学异常

1.1KMT2A基因重排(KMT2Agene-rearrangment,KMT2A-r)

KMT2A基因是一种转录辅激活因子，可与多种蛋白质结合并甲基化组蛋白H3赖氨酸4,调节MEIS1、HOX基因表达，对正常发育和造血具有重要作用[7]。约70%~80%婴儿ALL合并KMT2Ar,伴或不伴KMT2A-rALL婴儿4年无事件生存率 (event-freesurvival,EFS)分别为37%和74%[1]。Meyer等[8]对KMT2A-r白血病进行长期研究发现，KMT2A-rALL发病率在婴儿期达到高峰，在儿童和年轻成人阶段下降，到55岁前又略有增加。进一步研究结果显示，987例婴儿ALL中涉及到KMT2A-r常见的易位伴侣基因分别为AFF1(48.3%)、MLLT1(24%)、MLLT3(16%)、MLLT10(6%)。

1.2FLT3基因突变

FLT3基因位于染色体13q12,主要在人类造血祖细胞中表达，并在白血病细胞增殖、分化和存活中起关键作用，该基因突变主要包括近膜结构域的内部串联复制及酪氨酸激酶结构域的点突变两种类型[9]。与年龄较大儿童相反，婴儿白血病患者以前者更为常见(约5%),而后者仅占1.5%。虽然仅在一小部分婴儿ALL中发现了FLT3的激活突变，但导致自激活的野生型FLT3的过表达是KMT2A-r白血病的一个显著特征[2]。

1.3PI3K-RAS信号通路异常

KMT2A-rALL婴儿体细胞突变频率极低，尽管如此，仍在约一半的病例中发现NRAS/KRAS协同突变[10]。PI3K-RAS是婴儿B细胞前体ALL唯一的复发突变途径，存在于白血病亚克隆中，研究者通过对不同细胞RAS突变频率检测发现，KMT2A-AFF1亚型显示出最高突变频率(42%),而该亚型常与较差的临床预后相

关[7,11]。此外，Isobe等[12]对84例KMT2A-r婴儿急性白血病患者样本进行多组学整合聚类分析，识别了五个与婴儿白血病患者预后密切相关的亚组(IC1-5),在提示预后不良的IC2亚组中，RTK-RAS的突变频率高达100%,故RAS突变频率检测有望为基因组学指导的风险分层及个体化治疗提供理论基础。

1.4ETV6基因异常

ETV6基因位于12p13,常见异常是t(12;21)(ETV6::RUNX1),该融合基因是儿童ALL中常见的易位，与良好的预后相关，但有利的细胞遗传学如ETV6::RUNX1和超二倍体等在婴儿ALL中很少见[2]。早期研究发现，约30%急性髓细胞白血病婴儿存在t(7;12)易位，而在ALL婴儿和较大年龄儿童中极为罕见[13]。

2治疗方法

2.1化疗及造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltra