医疗保健行业CD3双抗实体瘤篇：挑战与机遇并存，创新设计或带来突破.docx

目录

CD3双抗实体瘤开发难度大，靶点选择和结构设计是必修课 6

CD3双抗针对实体瘤开发困难重重 7

靶点选择与结构设计是CD3双抗必修课 11

联合用药或多靶点策略，未来值得探索 13

DLL3与TCR率先突破，CD3双抗治疗实体瘤静待花开 14

EpCAM/CD3双抗：Catumaxomab用于癌性腹水，但肝毒性较大 14

TCR/CD3双抗：面向广泛的胞内外抗原靶点 15

DLL3/CD3双抗：已验证成药，结构设计各有特色 17

CLDN18.2/CD3双抗：多家企业布局，POC初步验证 19

EGFR/CD3双抗：前药策略可显著提高安全性 21

PSMA/CD3双抗：有望打破前列腺癌无免疫疗法可用的窘境 24

风险提示 26

图表目录

图1：含Fc段和不含Fc段的CD3双抗结构示意图 6

图2：CD3双抗用于治疗实体瘤和血液瘤的靶点 8

图3：三种不同免疫浸润程度的实体瘤状态 9

图4：CD3双抗治疗实体瘤存在的困难示意图 10

图5：Tebentafusp作用示意图 11

图6：Roche开发的Glofitamab（CD20/CD3双抗）采用经典的2+1抗体设计 12

图7：罗氏CD3/FOLR1双抗前药设计示意图 12

图8：增加T细胞浸润的方式举例 13

图9：改善肿瘤TIL细胞能力的方式举例 13

图10：全球针对实体瘤开发的CD3双抗靶点分布 14

图11：中国针对实体瘤开发的CD3双抗靶点分布 14

图12：Catumaxomab产品设计与作用机制示意图 15

图13：TCR-T疗法与CAR-T疗法对比 15

图14：CD3/gp100TCR双抗Tebentafusp作用机制 15

图15：KIMMTRAK1L治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的3年OS数据分析 16

图16：Immunocore公司研发管线布局 16

图17：SCLC分为冷肿瘤和热肿瘤两种类型 17

图18：不同CD3/DLL3双抗产品设计对比 18

图19：Claudin18.2蛋白结构示意图 19

图20：CD3/CLND18.2双抗产品设计对比 20

图21：EGFR/CD3双抗药物设计示意图举例 22

图22：CX-904治疗实体瘤stepdose给药方案的安全性数据 22

图23：CX-904治疗实体瘤I期试验疗效数据 23

图24：JANX008的Ia期试验安全性数据 23

图25：JANX008的Ia期试验疗效数据 23

图26：PSMA/CD3双抗设计示意图举例 24

图27：不同PSMA/CD3双抗安全性与疗效指标对比 25

表1：全球获批CD3双抗药物梳理 7

表2：不同靶点CD3双抗疗法的特有不良事件 8

表3：全球CD3/EpCAM双抗开发格局与进展 14

表4：全球CD3/DLL3双抗或多抗药物研发格局 17

表5：现有CD3/DLL3双抗临床数据对比分析 19

表6：全球CD3/CLDN18.2双抗开发格局 20

表7：全球CD3/EGFR双抗格局对比 21

表8：PSMA/CD3双抗在研产品格局与进展 24

表9：不同形式的前列腺癌靶向创新药物疗效与安全性对比 25

CD3双抗实体瘤开发难度大，靶点选择和结构设计是必修课

双特异性T细胞接合器（亦称BiTE，CD3双抗）通过同时接合肿瘤相关性抗原（TAA）和T细胞表面的CD3蛋白复合体起作用，导致T细胞激活（与MHC无关）从而释放穿孔素和颗粒酶对肿瘤细胞进行杀伤。根据结构和作用机制可主要分为两大类：

不含Fc片段的BiTE：由于缺乏Fc结构域，这类双抗药物缺乏免疫介导的靶细胞杀伤作用（ADCC），稳定性较低，血浆半衰期较短。鉴于其分子量较低，组织渗透性更好，在靶向中枢神经系统(CNS)方面有不错的效果，例如纳米抗体和svFc。

包含Fc片段的BiTE：这类药物可发挥Fc介导的ADCC等作用，具有更长的半衰期和更高的稳定性。缺点在于：结构上，分子尺寸较大会阻碍组织分布和进入肿瘤细胞；功能上，完整Fc结构域的存在会减少T细胞的运输并限制抗肿瘤活性，但可以通过Fc片段修饰来沉默Fc结构域从而改善抗肿瘤效果。

图1：含Fc段和不含Fc段的CD3双抗结构示意图

资料来源：Cancers(Basel)1，

ShanshalM,CaimiPF,AdjeiAA,MaWW.